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Medikamentenentwicklung gegen Covid-19: Es gibt Hoffnungsträger – und einen 100-Milliarden-Dollar-König bei den Herstellern

In der vierten Corona-Welle taucht die Frage nach ergänzenden Bausteinen im sogenannten Werkzeugkasten zur Bekämpfung der Pandemie immer häufiger auf. Neben den Vakzinen, die vorbeugend verabreicht werden, könnten wirksame Medikamente eine besondere Rolle im Kampf gegen Covid-19 übernehmen.

Die EU veröffentlichte Ende Juni 2021 eine Therapeutika-Strategie, mit der sie die Zulassung und Vermarktung erfolgversprechender Covid-19-Medikamente unterstützen will. Wohlgemerkt, es geht um Medikamente zur Behandlung im Krankheitsfall, nicht ums Impfen. Im Strategiepapier wurden fünf Therapeutika genannt, die sich im Sommer bereits im Zulassungsverfahren oder in der Rolling Review befanden [1].

Im Oktober wurde diese Liste komplettiert, fünf weitere Kandidaten wurden in die Führungsriege aufgenommen. Zehn von ursprünglich 82 Therapiekandidaten sind damit in der Auswahl.

Weltweit wird Pressemeldungen zufolge derzeit an mehr als 600 Covid-Mitteln gearbeitet. Die meisten davon seien ursprünglich gegen andere Krankheiten entwickelt worden, heißt es vom Verband der forschenden Pharma-Unternehmen in Deutschland [2].

Covid-19-Therapie in Aussicht: die zehn Kandidaten

Die Auswahl der zehn Kandidaten, die das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) getroffen hat, ist in drei Behandlungskategorien (I-III) unterteilt.

Die Auswahlliste soll mit neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen kontinuierlich weiterentwickelt werden. Die Kategorien stellen sich wie folgt dar:

I. Antivirale monoklonale Antikörper, die in den frühesten Stadien der Infektion am wirksamsten sind [3]:

• Ronapreve, eine Kombination aus den beiden monoklonalen Antikörpern Casirivimab und Imdevimab von Regeneron Pharmaceuticals und Roche.
• Xevudy (Sotrovimab) von Vir Biotechnology und GlaxoSmithKline.
• Evusheld, eine Kombination der beiden monoklonalen Antikörper Tixagevimab und
• Cilgavimab von AstraZeneca.

II. Orale Virostatika, die so schnell wie möglich nach einer Infektion eingesetzt werden:

• Molnupiravir von Ridgeback Biotherapeutics und MSD.
• PF-07321332 von Pfizer.
• AT-527 von Atea Pharmaceuticals und Roche.

III. Immunmodulatoren zur Behandlung von Patienten im Krankenhaus:

• Actemra (Tocilizumab) von Roche Holding.
• Kineret (Anakinra) von Swedish Orphan Biovitrum.
• Olumiant (Baricitinib) von Eli Lilly.
• Lenzimulab von Humaningen.

Außerdem bereitet die Kommission eine "Therapeutics Innovation Booster Platform" vor, die helfen soll, einen besseren Überblick über die vielen Projekte in einer frühen Entwicklungsphase zu bekommen und die Therapeutika-Entwicklung zu unterstützen [4].

Antikörper aus dem Labor

Im Einzelnen zu der Kandidatenauswahl:

Grundsätzlich gibt es zwei Arten von Medikamenten gegen Covid-19. (...) Diejenigen, die das Virus bekämpfen und diejenigen, die gegen die überschießende Immunantwort wirken.

Prof. Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Universität Gießen. Kölner Stadt-Anzeiger (KStA) "Wissenschaft", 29.11.2021, Printausgabe S. 10

Bei der Behandlung der Immunreaktion hat das Cortisonpräparat Dexamethason Wirkung gezeigt. Allerdings kommt das Mittel zum Einsatz, wenn das Virus sich im Körper bereits vermehrt hat. Deshalb wird weltweit nach Wirkstoffen geforscht, die schon in der Frühphase einer Infektion einsetzbar sind, nämlich um die Vermehrung der Viren zu stoppen.

Die Antikörper aus dem Labor funktionieren im Grunde wie diejenigen, die sich nach einer Impfung oder Infektion bilden – nur dass sie von einer Pharmafirma produziert werden und nicht vom eigenen Körper: Sie sind maßgeschneidert.

"Der (hergestellte) Antikörper hat absolut die gleiche Wirkung", so Pharmazie-Professor Thorsten Lehr von der Universität des Saarlandes [5] im Gespräch mit der Deutschen Presse-Agentur.

In einem Bericht der Westdeutschen Zeitung (WZ) vom 24. November wird die Klasse der damit angesprochenen Medikamente näher beleuchtet. Sie werden als Infusion verabreicht.

Bei Ronapreve, einem Antikörper-Cocktail aus Casirivimab und Imdevimab, so das Blatt, zeigten bisherige Studien folgende Ergebnisse: Die Gefahr für Risiko-Patienten, nach einer Corona-Infektion ins Krankenhaus zu kommen oder gar zu sterben, sei um 70 Prozent reduziert.

Zudem soll sich bei frisch Infizierten die Viruslast um 90 Prozent verringern und die Gefahr, überhaupt Symptome zu entwickeln, um etwa die Hälfte.

Zu Regkirona mit dem Antikörper Regdanvimab schreibt die WZ: Das Mittel zeige bei Patienten mit milden bis moderaten Symptomen, dass sie schneller genesen und seltener einen schwereren Verlauf hätten.

Die EMA verweist beispielsweise auf eine Studie, nach der nur rund drei Prozent der behandelten Patienten in Kliniken eingewiesen werden mussten, Sauerstoff bekamen oder sogar starben. Bei den Patienten, die das Mittel nicht bekamen, waren es gut elf Prozent [6].

Anders als Ronapreve und Regkirona wird das ursprüngliche Anti-Ebola-Mittel Remdesivir (US-Konzern Gilead, Handelsname Veklury) nicht bei milden Infektionen verabreicht, sondern bei Corona-Patienten mit Lungenentzündung, die zusätzlich Sauerstoff (aber noch keine invasive Beatmung) benötigen.

Es war bis vor Kurzem das einzige in der EU zugelassene Covid-19-Medikament. Mittlerweile, so die WZ, schätzten Experten etwa der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder des Gemeinsamen Bundesausschusses von Ärzten, Kliniken und Krankenkassen den Nutzen des Medikaments als eher "überschaubar" ein.

Remdesivir wird intravenös verabreicht und war ursprünglich gegen Hepatitis C entwickelt worden. Wie das Magazin Nature berichtet, arbeitet Gilead Sciences an einer Pillenversion von Remdesivir.

Immunmodulatoren

Eine eigene Klasse stellen die Immunmodulatoren dar. Der Einsatz ist gedacht, um Komplikationen entgegenzuwirken, die der Erreger auslöst. Das entzündungshemmende Dexamethason zum Beispiel soll bei invasiv beatmeten Patienten auf der Intensivstation die überschießende Immunreaktion bremsen. Bei solch einer Reaktion kann sich das Immunsystem gegen körpereigene Gewebe richten.

Auch Medikamente wie Olumiant (Handelsname Baricitinib, von Eli Lilly), Kineret (Handelsname Anakinra, von Swedish Orphan Biovitrum) oder Actemra (Handelsname Tocilizumab, von Roche Holding), die sich seit dem Frühjahr bzw. Sommer 2021 im EMA-Zulassungsverfahren befinden, zielen auf die schlimmen Folgen der Erkrankung ab. Sie werden vor allem bei schweren Verläufen verabreicht. Thorsten Lehr erklärt:

Das Immunsystem zu früh herunterzuregulieren, ist auch gefährlich, denn dann gäbe es keine körpereigene Abwehr mehr gegen Sars-CoV-2

Prof. Thorsten Lehr, Universität des Saarlandes [7]

Das immundämpfende Baricitinib ist in Tablettenform verfügbar und schon seit Jahren gegen Rheumatoide Arthritis zugelassen, letzteres gilt auch für Anakinra (Verabreichung per Injektion) und Tocilizumab (als Infusion).

Hoffnungsträger: Zwei Orale Virostatika

Nun zu den Oralen Virostatika, die im Frühstadium der Covid-19-Infektion eingesetzt werden müssen, um die gewünschte Wirkung zu entfalten ("Pille gegen Covid-19").

Da ist Molnupiravir von Merck (Handelsname: Lagevrio). Die britische Arzneimittelbehörde Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) hat Anfang November mit dem Mittel erstmals eine Tablette zur Behandlung von Covid-19 zugelassen, und zwar für Personen, die älter als 60 sind oder mindestens einen Risikofaktor für einen schweren Verlauf haben, etwa Diabetes, starkes Übergewicht oder eine Herz-Kreislauf-Erkrankung.

Das Mittel sei "sicher und effektiv" bei der Reduzierung des Risikos von Klinikeinweisungen und Todesfällen durch Corona bei Patientinnen und Patienten mit milden und mittelschweren Verläufen, ließ die britische Regierung verlauten [8].

Für Mulnopiravir gibt der Hersteller selbst eine Wirksamkeit von um die 50 Prozent an. Die erwartbare Risikoreduktion in Bezug auf Krankenhausaufenthalte und Todesfälle war jüngeren Meldungen zufolge im Fall von Mulnopiravir jedoch zuletzt von 50 auf 30 Prozent gesunken, wie das Life Sciences Magazin Fiercepharma Ende November berichtete [9].

Molnupiravir war bereits ein präklinischer Kandidat, als Covid-19 auftauchte. Ursprünglich gegen Grippe (Influenza) entwickelt, war es 2015 bereits als Mittel gegen verschiedene Corona-Viren, darunter auch den Mers-Erreger, getestet worden.

Der Wirkstoff in Molnupiravir zielt darauf ab, als "falscher Baustein" in das Virenerbgut integriert zu werden, um Chaos bei der Replikation zu verursachen.

In einem Bericht des Fachjournals Nature kam die Frage auf, ob die Substanz auch in die menschliche DNA eingebaut werden kann; laut Hersteller soll das Medikament in dieser Hinsicht aber sicher sein.

Schmales Fenster, gute Aussichten: Paxlovid

Ein zweiter erfolgversprechender Therapiekandidat ist das PF-07321332-haltige Präparat mit dem Handelsnamen Paxlovid von Pfizer. Auch dieses Medikament kann als Kapsel bzw. Tablette eingenommen werden, was die Handhabung für Patienten enorm erleichtern würde. Bislang war es so, dass antivirale Medikamente gegen Covid-19 als Infusion verabreicht wurden [10].

Der Wirkstoffkandidat Paxlovid verhindert laut Pfizer bei Patienten mit hohem Risiko für schwere Krankheitsverläufe (High-Risk Patients) zu 89 Prozent, dass sie ins Krankenhaus müssen (Verminderung des Risikos von Krankenhauseinweisungen und Todesfällen). Das ergab eine Evaluation (Zwischenauswertung) im Vergleich zu einem Placebo [11].

Das Zeitfenster beim Therapieansatz ist allerdings schmal. Die Studienmedikation wurde über fünf Tage alle zwölf Stunden eingenommen. Voraussetzung im Fall von Paxlovid war, dass die Patienten innerhalb von drei Tagen nach Einsetzen der Symptome behandelt wurden.

Während unter Paxlovid innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 28 Tagen 0,8 Prozent der Patienten ins Krankenhaus eingeliefert werden mussten oder verstarben, waren es in der Placebogruppe 7 Prozent der Patienten. Ähnliche Verringerungen von covidbedingten Krankenhausaufenthalten oder Todesfällen wurden bei Patienten beobachtet, die innerhalb von fünf Tagen nach Einsetzen der Symptome behandelt wurden [12].

Bei Paxlovid handelt es sich um einen Proteasehemmer. PF-07321332 hemmt die Vermehrung von SARS-CoV-2, indem es eine wichtige virale Protease mit dem Kürzel 3CL (das Enzym 3-Chymotrypsin-like protease, 3CLpro), blockiert. Das Coronavirus benötigt dieses Enzym für die Replikation. Ein weiterer Inhaltsstoff ist Ritonavir, ursprünglich entwickelt als HIV-Therapeutikum. Laut Herstellerangaben ist das Medikament allgemein gut verträglich [13].

"Eine schnelle Reise": Optimierungsideen vom Reißbrett

Die Entwicklung von Virostatika ist kompliziert. Man könne diese Medikamente "an einer Hand abzählen", so der Virologe Timothy Sheahan von der University of North Carolina [14] in einem Beitrag im Magazin National Geographic.

Jetzt sind die oralen Virostatika von Pfizer und Merck & Co. im Begriff, sich zu etablieren. Das Wissenschaftsmagazin Nature schrieb vor wenigen Tagen:

(...) Paxlovid hat sich in nur 20 Monaten von einem Präparat in der Tiefkühltruhe und Optimierungsideen auf dem Reißbrett zu einem Zulassungsantrag entwickelt

Aus dem Nature-Beitrag [15]

"Es war eine schnelle Reise", wird Mikael Dolsten zitiert, wissenschaftlicher Leiter von Pfizer. "Bei der normalen Entwicklung eines niedermolekularen Programms würde das 8-10 Jahre dauern", bemerkt er laut Nature.

Die Arzneimittelentwickler von Pfizer haben ihr Therapieprodukt mithilfe von Molekulardynamik-Simulationen und rationalem Arzneimitteldesign entwickelt. Der Datenwissenschaftler und Computerepidemiologe Chris von Csefalvay äußert: "Es wurde von Grund auf so konzipiert, dass es oral wirksam ist, und zwar in einer sicheren Dosierung." [16]

Paxlovid, sagt Csefalvay, ist das Ergebnis eines rationalen Arzneimitteldesigns, bei dem Computermodelle eingesetzt werden, um ein niedermolekulares Arzneimittel zu finden, das nicht nur gegen ein Enzymziel wirksam ist, sondern auch eine günstige Pharmakokinetik aufweist. "Es ist strukturell neu".

Und hilft offenbar auch gegen die Omicron-Variante, sagt zumindest CEO Albert Bourla, Ph.D. "Die gute Nachricht ist, dass wir bei der Entwicklung unserer Behandlung berücksichtigt haben, dass die meisten Mutationen in den Spikes auftreten", sagte Bourla in der CNBC-Sendung "Squawk Box". Das orale COVID-19-Antivirus von Pfizer, Paxlovid, werde wahrscheinlich auch gegen die neue Variante wirksam sein [17].

Rennen um Covid-19-Medikamente: "Paxlovid punktet"

Es mangelt aber noch an Studien. Bei den Medikamenten ist es zum Beispiel noch ein langer Weg, bis das Nebenwirkungsprofil gut untersucht ist. Studien zu den Therapeutika stützen sich vor ihrer Zulassung vorwiegend nur auf eine Gruppe zwischen 1.000 und 2.000 Patienten.

Zum Vergleich: Beim Impfstoff von Biontech nahmen 43.000 Probanden an der wichtigen Phase-III-Studie teil, bei Moderna waren es rund 30.000. Die Medikamente sind also vor ihrer Zulassung bei deutlich weniger Menschen getestet worden.

Dennoch teilte die US-Regierung jüngst mit, zehn Millionen Dosen bzw. Einheiten Paxlovid für 5,3 Milliarden US-Dollar (4,7 Milliarden Euro) zu kaufen. Pfizer geht davon aus, dass bis Ende 2022 80 Millionen Packungen des Covid-19-Medikaments Paxlovid hergestellt werden können, sagte Firmen-CEO Albert Bourla im Interview mit dem Wirtschaftskanal CNBC.

Zuvor hatte das Unternehmen erklärt, dass es eine Produktionskapazität von 50 Millionen Behandlungen plant [18].

In der Zwischenzeit investiert Pfizer bis zu einer Milliarde Dollar, um die Herstellung und den Vertrieb des Covid-19--Medikamentes zu befördern, einschließlich der möglichen Verpflichtung von Vertragsherstellern, wie das Unternehmen mitteilte.

Geoffrey Porges, Analyst und Senior Managing Director bei SVB Leerink, rechnet damit, dass Paxlovid allein im Jahr 2022 24,2 Milliarden US-Dollar zum Umsatz von Pfizer beitragen könnte.

Auch dank des Dollarregens aus dem Geschäft mit dem COVID-Impfstoff Comirnaty könnten die Gesamteinnahmen von Pfizer im nächsten Jahr 100 Milliarden US-Dollar übersteigen, so Porges in einer Investorenmitteilung.

So wird Pfizer dank Covid-19-Medikament (und -Impfstoff) im nächsten Jahr voraussichtlich zu einem 100-Milliarden-Dollar-Riesen, heißt es in einem Fachbeitrag [19]:

Mit dem Einbruch der Wirksamkeit von Molnupiravir und dem Rückzug von Roche aus dem COVID-Pillenprogramm mit Atea Pharmaceuticals scheint Pfizer nun der König der oralen COVID-Behandlung zu sein.

Bis Paxlovid in Deutschland erhältlich sein könnte, gehen wohl noch Monate ins Land. Die synthetische Therapiehilfe dürfte deutlich kostspieliger werden als eine Impfung, wie der Kölner Stadt-Anzeiger schreibt: Die Pillen sollen um die 700 Euro kosten – gegenüber 35 Euro für eine Dosis des teuersten Impfstoffs von Moderna.1 [20]

Keinesfalls, so beeilen sich Virologen und Krankenhausärzte zu erklären, wäre es klug, mit der Impfung abzuwarten und auf die Medikamente zu verweisen. Vorbeugen geht mit den Virostatika nicht; gegebenenfalls den persönlichen Ernstfall in Kauf zu nehmen wäre nach Expertenmeinung keine gute Devise, auch wenn die "neuen Hoffnungsträger" – vorwiegend für Risikopatienten – eine gute Nachricht sind.

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Links in diesem Artikel:
[1] https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/qanda_21_3301
[2] https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/woran-wir-forschen/therapeutische-medikamente-gegen-die-coronavirusinfektion-covid-19
[3] https://europeansting.com/2021/10/22/european-health-union-commission-establishes-portfolio-of-10-most-promising-treatments-for-covid-19/
[4] https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/coronavirus/zugelassene-zur-zulassung-eingereichte-medikamente-covid-19
[5] https://www.wz.de/panorama/wissenschaft/medikamente-gegen-corona-eine-trendwende-in-der-pandemie_aid-64239825
[6] https://www.wz.de/panorama/wissenschaft/medikamente-gegen-corona-eine-trendwende-in-der-pandemie_aid-64239825
[7] https://www.wz.de/panorama/wissenschaft/medikamente-gegen-corona-eine-trendwende-in-der-pandemie_aid-64239825
[8] https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra
[9] https://www.fiercepharma.com/manufacturing/pfizer-boosts-paxlovid-manufacturing-capacity-as-merck-s-rival-covid-pill-sees
[10] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provide-us-government-10-million-treatment-courses
[11] https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/pharmazie/paxlovid-corona-medikament-von-pfizer-zeigt-hohe-wirksamkeit-notfallzulassung-soll-erfolgen/
[12] https://www.pharmazeutische-zeitung.de/pfizers-paxlovid-punktet-129265/
[13] https://www.pharmaceutical-technology.com/features/paxlovid-pfizer-covid-19-pill/
[14] https://www.fr.de/wissen/corona-medikamente-impfung-alternative-coronavirus-paxlovid-molnupiravir-pfizer-covid-19-ungeimpfte-91107445.html
[15] https://www.nature.com/articles/d41573-021-00202-8
[16] https://chrisvoncsefalvay.com/2021/11/27/paxlovid-pfizermectin/
[17] https://www.fiercepharma.com/manufacturing/pfizer-boosts-paxlovid-manufacturing-capacity-as-merck-s-rival-covid-pill-sees
[18] https://www.cnbc.com/video/2021/11/29/watch-cnbcs-full-interview-with-pfizer-ceo-albert-bourla.html
[19] https://www.fiercepharma.com/manufacturing/pfizer-boosts-paxlovid-manufacturing-capacity-as-merck-s-rival-covid-pill-sees
[20] https://www.heise.de/tp/features/Pandemiebekaempfung-vom-Reissbrett-6286643.html?view=fussnoten#f_1

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