Bernhard Kuhn schrieb am 07.10.2021 02:03:
In der Sache schrieb am 06.10.2021 10:15:
In die Forensuche eingeben "Präfusions" => ich habe mehrfach was zu dem Mechanismus gesagt und muß das nicht wiederholen
Danke für die interessante Ausführung. Wenn ich es richtig verstanden habe dann ensteht das "Präfusion S2"-Protein (6XR8?) während dem Andocken an der Zelle um mit der Zelle zu Fusionieren (sodass dann die RNA eingespeist werden kann).
Wenn ich den Rest des Textes ansatzweise richtig verstanden habe geht es darum, dass die produzieren Spikes dahin gehend Designed wurden, sodass sie dies eben nicht mehr können und sich über diesen Weg keine toxische Wirkung entfalten kann.
Inweifern hat dies nun mit der Wirksamkeit von CoronaVac vs J&J zu tun?
Interessant wäre auch zu wissen, wie die Spikes nach der Produktion aus der Zelle rauskommen. In der Schule habe ich mal gelernt, dass die Zelle "platzt" und die neuen Viren freigibt. Laut dem hier:
> https://www.dsh.ca.gov/COVID-19/docs/Vaccination/COVID-19_Messenger_RNA_Vaccine_Information.pdf
scheint es eher so zu sein, dass die Spikes an die Zellwand "migrieren" und dort hängen bleiben. Man geht zwar davon aus, dass die Zelle durch die mRNA-Behandlung stirbt und zerfällt, aber wie sicher ist das? Wenn die Zelle (zu lange) überlebt, dann werden dem Immunsystem gesunde Zellen als was böses untergeschoben (erhöhtes Risiko von Autoimmunerkrankungen - die sich u.U. erst Jahre später bemerkbar machen).
Ich antworte hier mal im Block anstelle von Einfügungen in Ihren Text.
Also, im Zeitraffer: Spike wird bei seiner Biosynthese in eine Membranfläche (da noch Endoplasmatisches Retikulum) eingesetzt und bleibt membranverankert. Spätestens unmittelbar nach Biosynthese finden sich 3 Spike-Ketten zum Trimer in der Präfusions-Form, und irgendwo in der Zelle auf dem Weg zur Zelloberfläche passiert der Furin-Protease-Schnitt und man hat die aber noch in der Präfusions-Form zusammengebaut bleibenden S1 und S2 Teile. Die Spike-tragenden Membranen werden als Vesikel (bildlich kleine Membran-Säckchen) durch die Zelle an die Zelloberfläche transportiert und verschmelzen mit der äußeren Zellmembran ==> ab da steht Spike auf der Zelloberfläche nach außen gerichtet und wartet auf den Abschluß der Virus-Produktion und Freisetzung. Die viralen Partikel werden im Zytoplasma = dem Zellinneren gebildet, enthalten das von Nucleocapsid umhüllte und verpackte Virus-Genom plus vielleicht auch noch andere strukturelle Proteine (Definition: strukturell = im Virus enthalten, nicht-strukturell = nicht im Virus enthalten, aber in der Zelle bei den Mechanismen der Virusvermehrung notwendig). Virus-Partikel wandern auf die zellinnere Unterseite der äußeren Zellmembran, legen sich da regelrecht dran, und binden wahrscheinlich mit dem Nucleocapsid etliche Spike-Moleküle mit an ihren kleinen End-"Schwänzchen", die vom Spike noch ins Zellinnere ragen. Der Nettoeffekt des Spike-an-sich-heran-Ziehens ist, daß sich die viralen Partikel mit einer Membranhülle umgeben, in der die Spike-Proteine nach außen ragen, und sich die Membran quasi von der virusproduzierenden Zelle abknospt (ich habe in der Vergangenheit mal ganz beeindruckende elektronenmikroskopische Aufnahmen von abknospenden HIV gesehen, vielleicht lässt sich so etwas im Netz finden). Die umhüllte Viren produzierende Zelle stirbt nicht, sondern das würde nur bei nicht-umhüllten Viren passieren oder beim wahrscheinlichen Biologie-Unterricht-Besipiel, wenn E.coli-Bakterien Bakteriophage = Bakterien-Viren freisetzen (aber auch da gibt es welche, die von weiterlebenden Bakterien ausgeschleust werden). Dieses ganze Szenario erklärt auch, daß effektive antivirale Immunität auch an der Zerstörung von virusproduzierenden Zellen ansetzen muß, möglichst früh bevor virale Partikel freigesetzt werden.
Bei dem Infektionsvorgang muß ein Spike-Molekül noch in der Präfusions-Form (notwendige Voraussetzung!) mit der RBD im S1- Teil an eine Zielzelle binden. Dann fängt ein quasi Feder-Mechanismus an zu arbeiten: das S2-Innere klappt von innen nach außen (=Postfusions-Form), wirft S1 ab, dringt in die Membran der Zielzelle ein, sorgt auf noch nicht klare Weise für die Verschmelzung der Membranen der Zielzelle und der Membran, in der es selbst verankert ist, also der Virus-umhüllenden Membran. In einer Umkehrung der Abknospung wird das virale Partikel ins Zellinnere freigelassen, wo es nach Auspacken/Uncoating des Virus-Genoms mit der Synthese viraler Proteins und neuer Virusvermehrung starten kann.
Die Umwandlung Prä- nach Postfusions-Form kann spontan oder chemikalienausgelöst schon auf einer Virusoberfläche passieren, bevor überhaup eine Zielzelle in Sicht war, und es ist unklar bis leicht unwahrscheinlich, ob dieses "vorzeitig abgeschossene" Spike mechanistisch noch für eine Infektion taugen würde. Wenn ein Spike-Trimer alle S1-Teile abgeworfen hätte, wäre effektiv keine RBD zur Bindung und Positionierung an einer Zielzelle mehr da.
Wenn man eine Impfantwort bekommen will, bei der Antikörper in der Lage sein sollen, den Virus vor einem Infektionsvorgang zu neutralisieren, dann müssen die Antikörper gegen die Präfusions-Form gerichtet sein und diese binden und neutralisieren, Antikörper gegen eine Postfusions-Form wären witzlos weil wahrscheinlich zu spät kommend. Dann muß aber der Impfstoff das Spike oder Viren mit dem Spike in einer Präfusions-Form enthalten, weil ja sonst keine Antikörper etc. Jetzt kommt CoronaVac/SinoVac: zur Inaktivierung des Virus bei der Impfstoffherstellung wird dort mit einer industrie-üblichen Chemikalie gearbeitet, von der aber schon publiziert bekannt ist, daß sie die Umwandlung Prä nach Post triggert und so Virus-Partikel entstehen mit einem Unterschuß/Mangel an Prä-Form. Die können gar nicht so gute neutralisierende anti-Virus-Antikörper auslösen in der Immunantwort..... Das scheint der Defekt dieses Vakzin-Ansatzes zu sein. Und am Rande, was alle die im Forum versammelten Fans der hoch besungenen zellulären Immunantwort nicht so gerne hören wollen, wenn CoronaVac keinen guten Schutz gibt, dann kann es mit einer Schutzwirkung durch zelluläre Impfantwort gegen strukturelle Proteine des Virus (die ja alle da sind und gegean die ja auch immunisiert wird) leider auch nicht so weit her sein.
Ursprünglich für biochemische Untersuchungen an Spike in der Präform hat man Mutationen im S2-Teil entwickelt, die das Ausklappen bei der Umwandlung behindern (leider nicht ganz abschalten), auch damit man überhaupt mehr von diesen Proteinen aus Zellkulturen herstellen kann (die Post-Form hat ja für den biologischen Zweck ein stark hydrophoben = wasserabstoßendes = die Lipid-Membran der Zielzelle liebendes Ende, und solche Moleküle aggregieren sehr leicht weg und gehen bei einer Herstellung verloren). Dieser Trick wurden auch in die rekombinanten Vakzine inklusive den mRNA-Verfahren eingebaut, um das Impf-Spike bevorzugt in der impfrelevanten Prä-Form zu halten. Inzwischen ist das in der Wissenschaft verbessert worden durch zusätzliche Mutationen, die den Prä nach Post-Wechsel noch weiter behindern (ich merke das z.B. an noch besseren Ausbeute dieser rekombinanten Spikes in unseren Verfahren), Google-Stichwort HexaPro. Eine Version 2.0 der Impfstoffe sollte diese Verbesserungen einbauen, und ja, komplette Verhinderung des Wechsels nach Post würde die fusogene Toxizität von Spike/S2 verhindern (aber nicht den Unsinn, den S1 alleine schon macht), und Ihren Hinweis darauf werde ich mir merken!
Ein Langzeit-Überleben der virusproduzierenden Zellen? Hmm, ich weiß keine genauen Angaben dazu, aber diverse Viren stellen einen hinreichenden Unsinn mit der normalen Physiologie und Stoffwechsel der Zellen an, daß ein echtes Langzeit-Überleben nur schwer vorstellbar ist. Eine Beziehung zu Autoimmunität ist sehr schwierig herzustellen, weil die Mechanismen bei Auslösung und Start dieser Erkrankungen extrem im Dunkel liegen. Ja, das wird oft etwas mit einer von Krankheitserregern auf (relativ) ähnliche Strukturen im Körper umspringenden Immunantwort zu tun haben, aber ich würde das Problem mehr in den tatsächlichen Bestandteilen der Krankheitserreger (und da sind Bakterien ausdrücklich mit eingeschlossen) als in veränderten "bösen" Zellen suchen. Und der trivial wirkende Punkt gilt: je weniger Infektionen und Zyklen Krankheitserreger-Vermehrung, um so niedrigeres Risiko für nachfolgende autoimmune Phänomene.
Die Adjuvantien sind aber in aller Regel bereits gut erforscht, damit kannst du mir keine Angst einjagen.
Aluminium, echt jetzt? Der "Herr sei bei uns" der Antivaxxer?
Meine Hepatitis-Impfung (beruflich geplanter Trip nach Vietnam) hatte einen Aluminium-Booster. Hab mir im Beipackzettel die Risikowahrscheinlichkeiten bezüglich der Nebenwirkungen und Schäden angesehen: war für mich ein *kalkulierbar* geringes Risiko.
Alum-Adjuvantien funktionieren, sind althergebracht und ein bißchen von der robusten "ach stell Dich mal nicht so an"-Qualität. Ich brauche nicht nachzurechnen, wie oft ich Impfungen mit solchen Zusätzen erhalten habe, könnte aber die Leute verstehen, die aufgrund neuer Toxikologie das nicht im Körper haben wollen. Bei der Entwicklung alternativer und besserer Adjuvantien muß sich auch einiges getan haben.