Gehirn-Doping: Augen geradeaus

Wie die Pharmafirma Cephalon die vermeintliche Gehirndoping-Substanz Modafinil im psychoaktiven Markt etabliert. Dazu ein Selbstversuch

Im Jahre 1992 wunderte sich Frank Baldino. Die eigentlich nachtaktiven Mäuse in dem Versuchslabor der Pariser Firma Lafon blieben den ganzen Tag wach. Die Tiere standen unter dem Einfluss einer neu entwickelten Substanz, die gegen Depressionen helfen sollte. Die chemisch korrekte Bezeichnung für den Wachmacher lautete kryptisch 2-Diphenylmethyl-Sulfinyl-Acetamid, kurz „Modafinil“ genannt.

Baldino hatte 1987 in den USA die Pharma-Firma „Cephalon“ gegründet und war in Paris auf der Suche nach einem neuen, aufputschenden und vor allem verkaufsträchtigen Medikament mit wenig Nebenwirkungen. Er entschloss sich Modafinil zu lizenzieren. 2006, genau 13 Jahre nach der Lizenzierung, nahm Baldinos Firma bereits jährlich 727 Millionen Dollar alleine mit Modafinil ein. Generika-Hersteller sind in ihre Schranken gewiesen worden, Cephalon kann Modafinil, das in den USA unter dem Namen Provigil (Deutschland: Vigil) über den Tresen geht, bis 2011 ungestört verkaufen.

Der Erfolg von Cephalon und Modafinil gilt als Blaupause für die Etablierung eines so genannten „cognitive enhancers“ im Markt, einer Hirnpille, die nicht nur aufmerksam, sondern auch schlauer machen soll. Ursprünglich gegen die plötzlichen Schlafattacken von Narkoleptikern zugelassen, mausert sich das Medikament seit einigen Jahren zum Alleskönner. Aber was kann die Substanz wirklich?

Off-Label Erweiterung

Nach dem klinischen Test genehmigte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA 1998 den Einsatz von Provigil bei Narkolepsie. Bei Narkoleptikern verringert Modafinil die Zahl der plötzlichen Schlafepisoden um ungefähr eine Attacke am Tag. Eine höhere Dosierung als 400 mg hilft nicht besser. Die Hälfte der Konsumenten leiden unter Kopfschmerzen, andere Störwirkungen können Übelkeit, Schwindel und Durchfall sein.

Schon vorher hatte Cephalon aber nicht nur Kontakt zu Neurologen aufgenommen, die das unbekannte Medikament zukünftig verschreiben sollten. Mit einer Marketingkampagne sorgte man für die Verbreitung auch bei Ärzten anderer Fachrichtungen. In einer Broschüre wurde auf die hervorragende Wirkung von Modafinil auch bei anderen Krankheiten hingewiesen. Lange Zeit hielt die FDA die Füße still, auch, weil die Substanz als relativ ungefährlich gilt und in dem Ruf steht, auch bei lang anhaltender Anwendung nicht abhängig zu machen.

2002 wurde es der Behörde zu bunt, man rügte die aggressiven Werbemethoden von Cephalon. Ende 2004 ermittelte sogar der Bundesstaatsanwalt. Das Problem: Die Gesetze verbieten Unternehmen die Anpreisung ihrer Mittelchen für andere Indikationen als die von der FDA genehmigten; man kann aber nicht verhindern, dass Ärzte auf eigene Faust experimentieren.

Zwar weiß bis heute keiner ganz genau wie die Droge im Körper funktioniert, das hindert aber gerade in den USA wenig Ärzte, Provigil bei allerlei Wehwehchen zu verschreiben: Chronische Müdigkeit, Schläfrigkeit, Herzfehler, Jet-Lag.

Baldino weiß: Inzwischen erzielt Cephalon die Hälfte aller Provigil-Einnahmen aus diesem legalen, aber argwöhnisch beobachteten „Off-Label Use“. Und dieser ist nicht nur bei Modafinil das Einfallstor für den Einbruch in neue Märkte.

Zugeben darf das niemand. In der Cephalon-Niederlassung in Martinsried bei München zeigt man sich daher zugeknöpft, wenn es um Auskünfte rund um Modafinil geht. „Kein Kommentar“, heißt es.

Noch wandelt Baldino sicher durch das Minenfeld des amerikanischen Kontrollsystems. Einerseits will er die FDA dazu bringen die Liste der Indikationen für Provigil zu erweitern, andererseits will er deren Ängste zerstreuen, die Substanz könne sich zur Lifestyle-Droge mausern. Dass dies längst geschehen sei, suggerieren Medienberichte, aber solide Studien über die Verbreitung der Substanz zur reinen Optimierung der Lebensleistung liegen nicht vor.

Aufmerksamkeitsstörung

Bis heute ist Modafinil als Mittel gegen Schlafapnoe- und Schichtarbeit-Syndrom in den USA zugelassen, aber Baldino, der seine pharmakologische Karriere bei DuPont begann, hatte schon früh ein nächstes Marktsegment ausgeschaut. In den USA boomt bei Kindern seit den 90er Jahren die Zappelphilipp-Diagnose, als Mittel der Wahl bei ADHS gilt trotz aller Diskussionen noch immer Ritalin (Methylphenidat). Novartis setzte 2006 über 330 Millionen Dollar allein mit diesem Medikament um. Studien hatten ergeben, dass auch Modafinil beim Aufmerksamkeits-Hyperaktivitäts-Syndrom helfen kann. Die Analysten freuten sich schon, als sich die Gerüchte verdichteten, die FDA würde Cephalon die Vermarktung als Anti-ADHS-Mittel unter dem Namen „Sparlon“ genehmigen. Im September 2006 kam die Ernüchterung: Die FDA erteilte den Plänen eine Abfuhr, es war zu einem Fall von arzneimittelallergisch bedingter Hauterkrankung gekommen bei einem Probanden gekommen.

Für Provigil gilt: Die Substanzgruppe ist wirklich neu und kein sonst wie geartetes Derivat der Amphetamine, Alkaloide oder gar serotoninverwandten Halluzinogene. Dieser Umstand schiebt es zunächst einmal aus den Fokus der Drogenkontrollinstitutionen. Und Langzeitwirkungen konnten noch nicht erforscht werden. So ist die Aufregung unter Experten und Off-Label-Usern groß, selbst nüchterne Wissenschaftler wie Danielle Turner von der Universität Cambridge sprechen von einer „viel versprechenden Substanz“.

Friendly Fire

Die Euphorie der ersten Modafinil-Studien zog schon früh das Interesse der Streitkräfte an. Aus militärischer Sicht ist der Mensch eines der schwächsten Instrumente der Kriegsführung. Er braucht Essen, Wundversorgung und den Glauben, dass sein möglicher Tod der guten Sache dient. Und er braucht Schlaf, zufiel Schlaf, denn ohne Schlaf macht er Fehler.

Die Untersuchung eines Zwischenfalls in Afghanistan im Jahre 2002 zeigte das deutlich. Zwei amerikanische Piloten hatten damals vier kanadische Soldaten unbeabsichtigt getötet. Vor dem Kriegsgericht gaben die Anwälte der Piloten an, dass ihre Mandanten zur Zeit des Unfalls unter dem Einfluss von Dexedrin standen. Anders formuliert: Sie waren auf Speed, dem klassischen Amphetamin, ein beliebter Stoff seit den Schlachten des 2. Weltkriegs (US-Kampfpiloten auf Speed).

Für Normalbürger verboten, ist Speed für das Funktionieren der US-Streitkräfte elementar. Dr. Pete Demitry, Arzt bei der Luftwaffe und selber Pilot, sagte während einer Pressekonferenz zu dem Kriegsgerichtsverfahren: „Die Air Force nutzt Dexedrin seit 60 Jahren. Und wir wissen, dass es sicher ist, weil wir nie einen Zwischenfall hatten, der nachweislich in kausaler Beziehung zu dem Anregungsmittel stand.“

Speed

Es ist eine weitere Ironie der Drogenpolitik, dass 60 Jahre militärische Anwendung anscheinend nur fröhlich-konzentriert aufgeputschte Soldaten erlebt haben soll. Und das, wo doch Amphetamin in den USA immer wieder als Horrordroge bezeichnet wird („Speed kills“).

Tatsächlich ist die häufige Einnahme von Amphetamin gesundheitsschädlich, das Militär sucht nach Alternativen – und Modafinil ist eine davon. Die DARPA hat 100 Millionen Dollar für ein Forschungsprojekt bereit gestellt, das im Ergebnis die kognitiven Leistungsfähigkeit der Soldaten während lang andauernden Schlafentzug erhalten soll.

Air Force und Cephalon sponsorten eine Studie der Harvard Universität, in der 16 gesunde Probanden 28 Stunden ohne Schlaf auskommen mussten. Die Personen mit Modafinilbeigabe schnitten in den kognitiven Tests besser ab als die mit Zucker-Placebo. Weltweit waren die Generäle begeistert. 2004 gab das britische Verteidigungsministerium zu, seit 1998 über 24.000 Tabletten Modafinil eingekauft zu haben. Die Verwendung blieb im Dunklen, auffällig war allerdings laut Guardian die jeweilige Bestellung größerer Mengen vor dem britischen Engagement in Afghanistan und Irak.

Schubvergleich

Greg Belenky vom „Walter Reed Army Institute of Research“ in Silver Spring, Maryland, wollte es genauer wissen. Er verglich die Wirkung von Modafinil, Speed und Koffein an Soldaten, die bis zu 85 Stunden wach gehalten wurden. Sein Fazit:

Kurz gesagt wirken sie alle ähnlich: Gibt man sie jemanden, der müde ist, dann fühlt er sich besser. Allerdings wirkt Modafinil länger als Amphetamin und beide wiederum länger als Koffein.

Sicher, Modafinil wirkt bis zu 12 Stunden, aber sollte das der einzige Unterschied gegenüber Speed und Koffein sein? Die Schreiber in den weltweiten Drogenforen dürften widersprechen und auf die verschiedenen und dosisabhängigen Effekte auf die Psyche hinweisen. Und natürlich hat auch Modafinil seine Nebenwirkungen. Je nach Dosierung können Nervosität, Übelkeit, Reizbarkeit, Zittern, Schwindel, Mundtrockenheit und Kopfschmerzen auftreten. Dies hielt die US-Sprinterin Kelli White bei der WM 2003 in Paris nicht von der Einnahme ab. Sie habe es genommen, um "sich gut zu fühlen."

Höhere Weihen

Sportler, Soldaten, Studenten und nun sogar die Professoren. Philipp Harvey, Professor für Psychiatrie an der Emory Universität in Atlanta, erzählte der Times vor kurzem freimütig von seiner Modafinil-Affinität zum Überwinden des Jet-Lags. Seine Kollegin Barbara Sahakian, Professorin für Neuropsychologie in Cambridge, berichtet von mehreren, ihr bekannten Wissenschaftlern, die die Droge verschrieben bekommen haben, weil sie öfter Zeitzonen überqueren.

Sahakians Mitarbeiterin, Danielle Turner, testete die Substanz 2003 an 60 gesunden Probanden. Gegenüber Placebo schnitten sie in einem Test des Kurzzeitgedächtnis signifikant besser ab.

Die genauere Analyse des Turner-Tests relativiert die Ergebnisse: So verbesserte sich beispielsweise die Werte bei der Mustererkennung und dem Zahlenerinnerungstest Digit-Span, nicht aber beim schnellen Erfassen visueller Informationen und dem CANTAB-SWM, einer klassischen Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung. Die Testpersonen waren auf Modafinil in der Bearbeitungsgeschwindigkeit beim Zahlen-Verbindungs-Test (ZVT) nicht besser als andere. Man vermutet daher, dass die Leistungssteigerungen auf einer verlangsamten Reaktion beruhen: „Es sieht so aus“, sagt Turner, „als ob die Probanden durch das Modafinil etwas länger nachdenken, bevor sie antworten.“

Ist das alles die Aufregung wert? Es existieren pharmakologische Studien mit vergleichbarem Design, die andere Substanzen nutzten. Das Arbeitsgedächtnis wird ebenfalls durch Noradrenalin- und Dopamin-Agonisten positiv beeinflusst. Selbiges gilt für die bekannten Stimulanzien wie Methylphenidat, bekannt als Ritalin, und sogar Amphetamin.

In Leipzig erforschten die Universität Leipzig und das Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaft die Substanz. Auch hier fand man in einer doppelblinden und randomisierten Studie eine leicht verbesserte Leistungsfähigkeit in Tests des Kurzzeit- bzw. Arbeitsgedächtnis.

Wie das?

Der weltweite Wissenschaftshype um die Substanz steht auf schwachen Beinen, denn der Mechanismus, nach dem Modafinil im Körper funktioniert, ist noch immer weitgehend ungeklärt. Obwohl millionenfach verschrieben bleibt der pharmakologische Grund für den stimulierenden Effekt der Droge im Dunklen. Während Forscher wie Luca Ferraro die Wirkung auf den Glutamathaushalt und verringerte GABA-Ausschüttung zurückführen, wollen andere die Veränderung des Hypocretin-Levels als Ursache ausgemacht haben. Es gibt Hinweise, dass der Hypocretinhaushalt bei Narkolepsie gestört ist. Wieder andere Wissenschaftler weisen auf die indirekte Stimulation von Noradrenalin und anderen Neurotransmittern am Alpha-1 Rezeptor hin. Dafür spricht, dass bestimmte Alpha-1 Blocker wie Prazosin die Wirksamkeit von Modafinil beeinträchtigen.

Fest steht: In Internetforen (oder hier) äußern sich User nicht nur euphorisch über die Substanz. Narkoleptiker sprechen von erheblichen Nebenwirkungen, Off-Label- und illegale Tester von einer Beeinträchtigung des Sprachvermögens oder der Kreativität. Anderen gefiel das medikamentöse Dauerhoch nicht.

Spiegelkabinett

Um weiterhin kräftige Gewinne zu garantieren griff Cephalon vor kurzem in die pharmakologische Trickkiste. Man spiegelte und drehte ein wenig am Modafinil-Molekül und schuf ein Isomer mit gleicher Struktur und Summenformel, aber unterschiedlicher Konfiguration der Atome. Fertig war Armodafinil, das unter dem Namen „Nuvigil“ im Juni diesen Jahres den Segen durch die FDA erhielt. Das Patent läuft bis 2023. CEO Frank Baldino ist zufrieden: „Die Zulassung von Nuvigil erlaubt es uns, die Spitzenposition im Bereich der Wachsamkeit zu halten.“

Die Substanz wirkt länger, Wissenschaftler testen schon den Einsatz bei weitere Krankheiten. Nun sollen sogar Menschen, die an Depression oder Schizophrenie leiden, von dem Mittel profitieren.