Wie wirksam und sicher ist der Corona-Impfstoff von Johnson & Johnson?

Das J & J-Vakzin verhindert nach einmaliger Impfung zu 67 Prozent mittelschwere und schwere Verläufe, aber könnte auch sehr selten Thrombosen verursachen

In Deutschland sind bisher mit den mRNA-Vakzinen von Biontech-Pfizer und Moderna und den Vektor-Vakzinen von Astrazeneca und zuletzt Johnson & Johnson (J & J) vier genetische Impfstoffe gegen Covid-19 vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zugelassen worden. Über die ersten drei Impfstoffe hat Telepolis in den vergangenen Monaten in einer Reihe von Artikeln ausführlich informiert.

Dabei haben wir uns auch eingehend mit sehr seltenen, aber schwerwiegenden Blutgerinnungsstörungen, vor allem Hirnvenenthrombosen bzw. Sinusvenenthrombosen (CVST), beschäftigt, die im Zusammenhang mit dem Vakzin von Astrazeneca beobachtet worden sind. Beim Einsatz des Impfstoffs von J & J waren in den USA ebenfalls solche Gerinnungsstörungen aufgefallen.

Als Reaktion darauf hatten die US-Behörden vor einer Woche für dieses Vakzin einen Impfstopp verhängt und die weitere Auslieferung in die EU war vom US-Hersteller vorübergehend ausgesetzt worden. Am 20. April hat nun die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) ihre Entscheidung verkündet, dass nach gutachterlicher Überprüfung durch Experten das J & J-Vakzin in der EU wieder uneingeschränkt verwendet werden kann, aber festgestellt, dass das Risiko von Hirnvenenthrombosen in den Beipackzettel aufgenommen werden soll.

Deshalb sollen im Folgenden zunächst die vorliegenden Daten über den vierten in der EU zugelassenen Impfstoff, das J & J-Vakzin, dargestellt werden, wobei ich mich wieder auf einen ausführlichen Artikel stützen kann, der im April-Heft der pharmakritischen wissenschaftlichen Monatszeitschrift Der Arzneimittelbrief erschienen ist.

Zusammenfassung des Arzneimittelbriefs

Der Artikel im Arzneimittelbrief beginnt mit einer Zusammenfassung, in der es heißt, dass der Entscheidung für die bedingte Zulassung dieses Vakzins die Zwischenanalyse einer noch laufenden randomisierten kontrollierten Studie zugrunde liegt, nach der die klinische Wirksamkeit, das bedeutet, die Verhinderung mittelschwerer und schwerer Verläufe von Covid-19, bei 67 Prozent liegt.

Die Reaktogenität, die vorübergehenden frühen Nebenwirkungen, sind ähnlich ausgeprägt wie beim ersten zugelassenen Vektorimpfstoff, dem von Astrazeneca. Aber auch nach der Impfung mit der J & J-Vakzine werden zwar sehr selten, aber im Vergleich mit Plazebo vermehrt Thrombosen beobachtet.

Wesentliche Unterschiede zu anderen bisher zugelassenen Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 sind die einfachere Aufbewahrung und Verteilung des Impfstoffs und die nur einmalige Impfung - ein Vorteil besonders bei Massenimpfungen. Ob eine zweimalige Impfung nicht doch wirksamer ist, wird in einer noch laufenden Studie untersucht.

Studienübersicht

Bei dem J & J-Vakzin handelt es sich um einen genetischen Vektorimpfstoff, der auf einem nicht replizierenden, nicht pathogenen menschlichen Adenovirus basiert. Die Zulassungen durch die US-amerikanische FDA und die europäische EMA stützen sich auf eine erste Zwischenanalyse von Daten einer großen, noch laufenden randomisierten plazebokontrollierten Phase-III-Studie (Study 3001, Ensemble).

Diese Studie wird in den USA, sechs Ländern Lateinamerikas (Mexiko, Peru, Kolumbien, Argentinien, Chile, Brasilien) und Südafrika durchgeführt. Insgesamt wurden 44.325 Probanden im Alter von 18 Jahren und älter eingeschlossen. Zu den Ausschlusskriterien zählten unter anderem Erkrankungen und Situationen mit potenziellem Einfluss auf die erwünschte Immunantwort (z.B. Autoimmunerkrankungen, Hämodialyse, wiederholte systemische Glukokortikoid- oder antineoplastische Behandlungen in den vorausgehenden sechs Monaten).

Die im Folgenden dargestellten Ergebnisse stammen, da sie noch nicht in einer Fachzeitschrift offiziell publiziert sind, aus dem European Public Assessment Report (EPAR).

Die "Per-Protocol"-Analyse zum Stichtag basierte auf den Daten von 39.321 Personen, die nach 1:1-Randomisierung entweder eine Dosis des J & J-Impfstoffs (n = 19.630) oder Plazebo (physiologische Kochsalzlösung; n = 19.691) intramuskulär erhalten hatten.

Von den Probanden waren 34,6 Prozent im Alter von 60 Jahren und älter und etwa 20 Prozent im Alter 18 bis 40 Jahren. Primärer Endpunkt war ein ab 14 Tage nach der Impfung beginnender "mittel- bis schwergradiger" Verlauf von Covid-19, bewertet durch ein sog. "Clinical Severity Adjudication Committee".

Die Infektion musste mittels PCR-Test aus einem Nasopharynx-Abstrich durch ein zentrales Studienlabor gesichert sein. Die mediane Nachbeobachtungszeit am Stichtag betrug 58 Tage.

Eine weitere laufende randomisierte, plazebokontrollierte Phase-III-Studie (Study 3001; Ensemble 2) untersucht an 30.000 Personen eine zweimalige Impfung mit dem J & J-Impfstoff (Impfabstand 57 Tage) gegenüber einer zweimaligen Impfung mit Plazebo. Diese Studie wird in den USA und in verschiedenen Ländern durchgeführt und soll zwei Jahre laufen.

Die folgenden Ergebnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit stammen laut Arzneimittelbrief ausschließlich aus der Study 3009.

Wirksamkeit

Primärer Endpunkt: In der Verumgruppe erkrankten ab 14 Tage nach Impfung 116 (0,6 Prozent), in der Plazebogruppe 348 Probanden (1,8 Prozent) mittelschwer bis schwer an Covid-19. Hieraus errechnet sich eine Wirksamkeit von 66,9 Prozent. Schwere Verläufe wurden ab 14 Tage nach Impfung bei 14 bzw. 60 Personen registriert (Wirksamkeit 76,7 Prozent) und ab 28 Tagen bei fünf bzw. 34 Personen (Wirksamkeit 85,4 Prozent). Die Ergebnisse in den meisten demografischen Subgruppen entsprachen weitgehend denen des primären Endpunkts. In der Altersgruppe 60 Jahre und älter betrug die Wirksamkeit 76,3 Prozent, in der Altersgruppe 18 bis 59 Jahre 63,7 Prozent.

Bis zum Stichtag wurden weniger Todesfälle in der Verumgruppe (n = 3; kleiner als 0,1 Prozent) registriert als in der Plazebogruppe (n = 16; 0,1 Prozent). Von den sechzehn Todesfällen in der Plazebogruppe wurden sechs als Covid-19-assoziiert eingestuft, dagegen keiner in der Verumgruppe. Um endgültige Aussagen zur Beeinflussung der Covid-19-Verläufe bzw. Gesamtmortalität durch den untersuchten Impfstoff machen zu können, sind jedoch mehr "Fälle" bzw. größere Kohorten erforderlich.

Zur Wirksamkeit nach durchgemachter Covid-19-Erkrankung ist im Arzneimittelbrief ausgeführt, dass 9,6 Prozent aller Probanden zu Studienbeginn einen positiven SARS-CoV-2-Antikörperstatus aufwiesen. In dieser Subgruppe kam es zu sehr wenigen Fällen von Covid-19 (7 von 4.152 Probanden = 0,17 Prozent).

Vorläufige Daten zur Immunogenität wurden aus vier Studien erhoben (Study 3001 sowie drei Phase-I/II-Studien). In mehreren immunologischen Testverfahren zeigte sich dabei konsistent sowohl eine humorale als auch eine zelluläre, Sars-CoV-2-spezifische Immunantwort auf eine Einzeldosis mit fünf mal zehn hoch zehn Viruspartikeln.

Diese Immunantwort war bei Älteren (60 Jahre und älter) stärker ausgeprägt als bei Jüngeren (18 bis 55 Jahre). In letzterer Altersgruppe konnte eine über drei Monate anhaltende Aktivität neutralisierender Antikörper dokumentiert werden. Aussagen über längere Zeiträume oder ältere Patientengruppen sind nicht möglich.

Sicherheit

Akute unerwünschte lokale oder systemische Arzneimittelwirkungen (UAW) wurden in einem "Safety subset" der Studienpopulation (n = 3.356 versus n = 3.380) systematisch mithilfe eines elektronischen Tagebuchs erfasst und in den ersten sieben Tagen nach der Impfung bei 66 Prozent der Teilnehmer der Verumgruppe und bei 41,9 Prozent der Teilnehmer der Plazebogruppe registriert.

Die häufigsten UAW waren Schmerzen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Muskelschmerzen. Als "schwer" ("Grad 3") wurden lokale UAW bei 0,7 Prozent und systemische UAW bei 1,8 Prozent der mit Verum Geimpften eingestuft. Damit löst der J & J-Impfstoff eine etwa gleiche Reaktogenität aus wie die Vakzine von Astrazeneca, wobei sie generell milder und weniger häufig bei älteren Geimpften war. Folgende schwere weitere UAW wurden in der gesamten Studienpopulation beobachtet: Thromboembolische Ereignisse traten häufiger in der Verumgruppe auf (n = 11, davon 8 innerhalb von 28 Tagen nach Impfung) als in der Plazebogruppe (n = 4, davon alle innerhalb von 28 Tagen). Dies waren in der Verumgruppe sechs tiefe Beinvenenthrombosen (TVT), vier Pulmonalembolien (PE) und eine Hirnvenenthrombose (CVST); in der Plazebogruppe gab es 2 TVT, eine PE und eine Hämorrhoidalthrombose.

Der EPAR listet wenige Fälle von möglichen (aber teils fraglich Vakzin-induzierten) allergischen Reaktionen auf, die häufiger in der Verumgruppe als in der Plazebogruppe auftraten, und es wird kein Fall von Anaphylaxie berichtet.

In jeder Studiengruppe gab es einen Fall von Guillain-Barré-Syndrom sowie drei versus zwei "Fälle" von Fazialisparese. Kausale Zusammenhänge mit der Impfung können aus diesen Beobachtungen aber nicht abgeleitet werden.

Offene Fragen

Wie bei anderen Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 bleiben wichtige Fragen vorerst noch offen. Dazu gehören:

• Dauer der Immunität,
• Verhinderung der Virusübertragung ohne selbst zu erkranken,
• Wirksamkeit gegen neue Varianten von SARS-CoV-2,
• Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen und bei Schwangeren,
• Wirksamkeit gegen Langzeitfolgen nach Covid-19 ("Late Covid"),
• Wirksamkeit bei immunsupprimierten Personen und bei spezifischen Komorbiditäten wie z. B. HIV/Aids
• sowie Häufigkeit und Schweregrad seltener und/oder spät auftretender UAW wie der Hirnvenenthrombose (CVST).

Häufigkeit und Ursachen der Hirnvenenthrombosen

Zu den offenen Fragen gehört die nach der Häufigkeit und Verursachung von schwerwiegenden Blutgerinnungsstörungen, insbesondere den Hirnvenenthrombosen bzw. Sinusvenenthrombosen (CVST) als mögliche UAW nach der Impfung mit den J & J-Vakzin.

Unabhängig von einer Impfung gegen Covid-19 wird die jährliche Hintergrundinzidenz von Sinusvenenthrombosen (CVST) auf drei bis vier Fälle pro Million Erwachsener geschätzt wird, wobei die Betroffenen sich meist im dritten Lebensjahrzehnt befinden und zu 75 Prozent Frauen sind.

In den USA hat eine unabhängige Expertenkommission nach einem vorübergehenden Stopp die Wiederaufnahme der Impfungen mit dem Corona-Vakzin von J & J empfohlen.

Der Impfstoff werde weiter zur Anwendung bei allen Erwachsenen ab 18 Jahren empfohlen, erklärte das Gremium am 23. April. Außerdem wird mitgeteilt, dass nach Angaben der EMA bis zum 13. April mehr als sieben Millionen US-Bürger den Impfstoff erhalten haben. In acht Fällen wird im Nachgang der Impfung über schwere Fälle von Blutgerinnseln berichtet, von denen einer tödlich endete.

Wie ein Wissenschaftlerteam des Pharmakonzernes Johnson & Johnson in einem "Letter to the editor" im renommierten New England Journal of Medicine vom 14. April betont, gab es im gesamten bisher durchgeführten klinischen Studienprogramm zum J & J- Impfstoff (mehr als 75.000 Teilnehmer, etwa 50.000 erhielten den aktiven Impfstoff) nur einen einzigen Teilnehmer mit Sinusvenenthrombose (CVST) und einer Thrombozytopenie.

In der Folge wurde festgestellt, dass die geimpfte Person zum Zeitpunkt des Ereignisses Antikörper gegen den Thrombozytenfaktor 4 (PF4) aufwies. Das bedeutet, dass sich die Antikörper vor dem Kontakt mit dem Impfstoff gebildet haben müssen.

Außerdem heißt es in der Stellungnahme der Wissenschaftler, dass nach der Zulassung des J & J-Impfstoffs in den USA das Unternehmen Berichte über sechs Personen mit Sinusvenenthrombosen und Thrombozytopenien in zeitlichem Zusammenhang mit der Impfung (sieben bis 14 Tage danach) erhalten habe.

Diese Zahl der beobachteten Hirnvenenthrombosen bezieht sich auf etwa sieben Millionen verabreichten Impfdosen. Das bedeutet, dass im Falle des J & J-Impfstoffs die die Zahl der im Zusammenhang mit der Impfung gemeldeten Hirnvenenthrombosen die Hintergrundinzidenz dieser Erkrankung wahrscheinlich nicht wesentlich überschreitet.

Anders sieht die Situation nach der Impfung mit dem Astrazeneca-Vakzin aus. Bis zum 4. April wurden bei der "EudroVigilance" (Europäische Datenbank gemeldeter Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwirkungen) insgesamt 169 Fälle von CVST und 53 Fälle einer Thrombose im Splanchnikusbereich (Bereich der Bachorgane) berichtet. Diese möglichen UAW beziehen sich auf 34 Millionen Impfdosen des Astrazeneca-Vakzins, die im Beobachtungszeitraum in der EU und in Großbritannien verimpft worden sind.

Daraus folgt, dass beim Astrazeneca-Vakzin die Häufigkeit des Auftretens von Hirnvenenthrombosen wahrscheinlich um mindestens eine Zehnerpotenz größer ist als die geschätzte Hintergrundinzidenz. Deshalb muss hier beim Auftreten thrombotischer Komplikationen an eher ungewöhnlicher Lokalisation im Körper (z. B. Gehirn, Abdomen) etwa fünf bis 14 Tage nach der Impfung – häufig verbunden mit einer Thrombozytopenie – an eine sehr seltene, durch die Impfung ausgelöste UAW gedacht werden, die bisher vor allem bei diesem Impfstoff beobachtet worden ist.

Was aber könnte die Ursache dieser schwerwiegenden UAW bei den beiden Impfstoffen sein? Möglicherweise steckt das eigentlich harmlose Adenovirus hinter den schweren Nebenwirkungen, schreibt der Wissenschaftsjournalist Lars Fischer in einem lesenswerten Report.

Clemens Wendtner, Chefarzt an der "München Klinik Schwabing" vermutet ebenfalls, dass den Nebenwirkungen bei beiden Impfstoffen ein ähnlicher Mechanismus zugrunde liegt.

Wir haben im Fall von Johnson & Johnson die gleichen Nebenwirkungen, die auch bei AstraZeneca aufgetaucht sind. Da stellt sich die Frage, ob es hier einen Klasseneffekt gibt, also die Adenoviren, die als Vektoren genutzt werden, die Probleme auslösen.

Clemens Wendtner, Chefarzt der Klinik Schwabing in München

Dabei muss darauf hingewiesen werden, dass es sich zwar in beiden Fällen um Adenoviren handelt, aber um unterschiedliche. Beim Impfstoff von J & J werden menschliche Adenoviren verwandt, beim Impfstoff von Astrazeneca sind es Adenoviren vom Schimpansen.

Aber auch andere Möglichkeiten werden in dem Report diskutiert. Im günstigsten Fall könnte die schwere Nebenwirkung direkt mit der Virendosis bei der Impfung zusammen. Freigesetzte Virus-DNA des Vektors könnte die Immunreaktion auslösen oder irgendein anderer Mechanismus im direkten Zusammenhang mit der heftigen Impfreaktion könnte dabei eine Rolle spielen.

Die Lösung könnte dann darin bestehen, die Virendosis zu verringern, weil dann auch die Impfreaktion milder verläuft. Der Greifswalder Forscher Andreas Greinacher, der an derAufklärung der Sinusvenenthrombosen nach der Astrazeneca-Impfung maßgeblich beteiligt war, habe deswegen schon vorgeschlagen, Tests mit der halben Dosis der Vektorimpfstoffe durchzuführen - analog zu jenem Teil der AstraZeneca-Zulassungsstudie, bei der Versuchspersonen durch einen Fehler nur die halbe Dosis erhielten und trotzdem einen besseren Effekt erzielten.

Fazit:

1. Die Impfkampagne in Deutschland kommt weiter nur schleppend voran. Nach 4 Monaten Dauer waren am 25.4.2021 nur 7,2 Prozent der Bevölkerung zweimal geimpft und 23, 2 Prozent hatten die erste Dosis erhalten.
2. Der Grund ist, dass die drei verimpften Vakzine (mRNA-Impfstoffe von Biontech-Pfizer und Moderna und der Vektorimpfstoff von Astrazeneca) in Deutschland bisher nur begrenzt verfügbar waren.
3. Ein weiterer Grund ist, dass der Astrazeneca-Impfstoff wegen des Auftretens von sehr seltenen, aber schwerwiegenden Gerinnungsstörungen einen erheblichen Vertrauensverlust in der Bevölkerung erlitten hat und in Deutschland laut Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (Stiko) nur noch Personen im Alter von über 60 Jahren gegeben werden soll, was gut nachvollziehbar ist.
4. Demnächst wird auch der J & J-Impfstoff in Deutschland zur Verfügung stehen. Ob auch bei diesem Impfstoff die Stiko wegen der berichteten sehr seltenen Gerinnungsstörungen eine Alterseinschränkung empfehlen wird, ist noch unklar.
5. Dabei geht es um das schwierige Abwägen des Nutzens des Impfens aus Sicht der öffentlichen Gesundheit und der individuellen Sicht, und auch um die Frage, welche Impfstoffe als Alternative vorhanden sind.
6. Deshalb wäre es wünschenswert, wenn noch andere Impfstoffe (z. B. das russische Vakzin Sputnik V) in der EU zugelassen werden und nicht aus offensichtlich politischen Gründen blockiert werden, damit in den nächsten 4 Monaten auch in Deutschland auf freiwilliger Basis möglichst viele Menschen geimpft werden können.
7. Dass die in den letzten Monaten durchgeführten Impfungen positive Auswirkungen haben, zeigt sich am deutlichen Rückgang der Sterbefälle bei der Gruppe der Senioren, die bisher geimpft worden sind.