Covid-19-Medikamente für Risikogruppen und bei schweren Verläufen

Welche Medikamente können bei Covid-19 helfen? (Teil 2)

Neutralisierende monoklonale Antikörper können wirksam sein im Frühstadium von Covid-19 bei Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Krankheitsverlauf oder zur Prophylaxe bei Immungeschwächten. Immunmodulierende und antientzündlich wirkende Arzneistoffe wie Tocilizumab und Janus-Kinase-Hemmer in Kombination mit Dexamethason können bei schwerkranken Patienten die Sterblichkeit mindern.

Der erste Teil dieser Serie hat sich mit den wahrscheinlich demnächst zugelassenen neuen virushemmenden Arzneistoffen Molnupiravir und Paxlovid beschäftigt, die ein hoffnungsvolles Wirkungsspektrum besitzen, aber nur in der Frühphase der Infektion einzusetzen sind und nur bei Patienten mit einem ausgeprägten Risikoprofil für einen schweren Krankheitsverlauf. Antikoagulantien wie Heparin sind in höherer "therapeutischer" Dosis nur indiziert bei Patienten mit moderatem, aber nicht schwerem Krankheitsverlauf.

Im vorliegenden Beitrag, dem zweiten Teil dieser Serie, soll über neue Forschungserkenntnisse über neutralisierende monoklonale Antikörper und immunmodulierende und antientzündlich wirkende Arzneistoffe bei schweren Verlaufsformen von Covid-19 berichtet werden.

Monoklonale Antikörper

Bei der Therapie und der Prophylaxe durch eine intravenöse Verabreichung von neutralisierenden monoklonalen Antikörpern handelt es sich um eine passive Immunisierung, die klinisch bereits bei Erkrankungen wie Hepatitis B und Tollwut etabliert ist.1 Seit Kurzem kommt diese Art von Medikamenten auch in der Frühphase von Sars-Cov-2-Infektionen zum Einsatz.

Monoklonale Antikörper werden im Labor von Personen gewonnen, deren B-Lymphozyten nach Infektion mit Sars-Cov-2 bzw. Erholung von Covid-19 Antikörper gegen das Spike-Glykoprotein des Virus gebildet haben. Sie vermitteln eine sofortige, wenn auch nur vorübergehende, passive Immunisierung gegen Sars-Cov-2 und werden mit dem Ziel eingesetzt, eine Hospitalisierung infolge von Covid-19 bzw. einen schweren Verlauf mit möglicherweise Versterben an Covid-19 zu verhindern.2

Ein Wundermittel sind sie nicht und sicher auch nicht der kurzfristige "Gamechanger" in der vierten Welle der Pandemie. Sie sind jedoch ein wichtiger Baustein in der Therapie von Covid-19, insbesondere zur Vermeidung von schweren Verläufen. Darin sind sich viele Experten einig, meint die Journalistin Eva Richter-Kuhlmann in einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel im Deutschen Ärzteblatt.3

Zu einem vermehrten Einsatz der Infusionstherapie mit monoklonalen Antikörpern im Frühstadium einer Covid-19-Erkrankung wird vermutlich die kürzlich erfolgte Zulassung der zwei neuen Arzneistoffen, die auf antiviralen monoklonalen Antikörpern beruhen, durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) beitragen. Es handelt es sich dabei um das Medikament Ronapreve (Handelsname) des Schweizer Pharmaunternehmens Roche.

Ronapreve enthält die Wirkstoffe Casirivimab und Imdevimab (Freinamen), zwei gegen unterschiedliche Stellen des Spike-Proteins des Coronavirus gerichtete neutralisierende monoklonale Antikörper.

Zudem empfiehlt die EMA ab sofort für an Covid-19 erkrankte Erwachsene, die noch keinen Sauerstoff benötigen, das Medikament Regkirona (Handelsname) des Herstellers Celltrion aus Südkorea, das den ebenfalls gegen das Spike-Protein gerichteten monoklonalen Antikörper Regdanvimab (Freiname) enthält.

Studien konnten zeigen, dass die monoklonalen Antikörper – einmalig infundiert – die Replikation des Virus drastisch hemmen, schwere Verläufe signifikant verhindern und Hospitalisierungen und Intensivbehandlungen vermeiden können.

Für Infizierte mit hohem Risiko für einen schweren Covid-19-Verlauf und fehlender oder unvollständiger Immunisierung ist eine frühzeitige Gabe von monoklonalen Antikörpern indiziert.

Eine unvollständige Immunisierung kann insbesondere bei immunsupprimierten Patienten trotz adäquat durchgeführtem Impfschema vorliegen, oder wenn die Grundimmunisierung länger als sechs Monate zurückliegt und keine Boosterung durchgeführt worden ist.

Die Empfehlung beruht auf Daten von ambulant durchgeführten, randomisierten kontrollierten Studien, die bei ungeimpften Patienten mit vorhandenen Risikofaktoren für einen schweren Covid-19-Verlauf bei frühzeitigem Einsatz von neutralisierenden monoklonalen Antikörpern positive Effekte auf den Krankheitsverlauf und eine geringere Sterblichkeit ergeben haben.

Auch in der Postexpositionsprophylaxe zeigten sie Wirkung – beispielsweise bei Corona-Ausbrüchen in Gemeinschaftsunterkünften, Pflegeheimen oder Kliniken.

In der Präexpositionsprophylaxe, etwa bei Patienten mit einer schweren Immunschwäche, können diese Antikörper-Präparate ebenfalls angezeigt sein.

Sowohl die Prophylaxe als auch die Therapie mit neutralisierenden monoklonalen Antikörpern gegen Sars-Cov-2 hat sich in den klinischen Studien sowie nach der bisherigen Anwendung als sicher erwiesen.

Zugelassen sind die beiden monoklonalen Antikörper Casirivimab und Imdevimab zur Behandlung von Personen mit bestätigter Covid-19 ab zwölf Jahre. Voraussetzung ist, es wird keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigt und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Covid-19-Verlauf besteht. Auch zur Prophylaxe von Covid-19 kann das Präparat eingesetzt werden (siehe oben).

Casirivimab und Imdevimab binden an zwei Stellen am Spike-Protein des Virus und blockieren so die Interaktion von Sars-Cov-2 mit Rezeptoren des Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2. Somit wird das Virus am Eindringen und Infizieren der Zellen gehindert.

Mit einer empfohlenen Dosis von jeweils 1.200 mg Casirivimab und Imdevimab wird der Antikörper-Mix einmalig intravenös über eine Infusion verabreicht.

An Vorräten von Präparaten, die neutralisierende monoklonale Antikörper enthalten, mangelt es nicht. Beschafft hatte das Bundesgesundheitsministerium bereits Anfang dieses Jahres 200.000 Dosen verschiedener damals in der EU noch nicht zugelassenen Antikörper-Präparate.

Tatsächlich verabreicht wurden und werden die monoklonalen Antikörper jedoch bislang nur selten, obwohl schon vor Monaten angeblich die Voraussetzungen dafür geschaffen worden sind, dass auch niedergelassene Ärztinnen und Ärzte die Infusionstherapie durchführen beziehungsweise verordnen können, da ihr Einsatz gerade für die Behandlung von ambulanten Patientinnen und Patienten in einer frühen Phase der Covid-19-Infektion unter den genannten Voraussetzungen sinnvoll erscheint.

Immunmodulierende und antientzündlich-wirkende Arzneistoffe

Die meisten Infektionen mit Sars-Cov-2 verlaufen bekanntlich asymptomatisch oder milde. Eine kleine Gruppe von Patienten entwickelt aber einen sehr schweren Verlauf mit hoher Letalität, meist infolge einer überschießenden Entzündungsreaktion des Immunsystems.4

Es werden daher Arzneimittel benötigt, die diesen Verlauf mildern oder verhindern können. Bisher haben erst zwei Wirkstoffe die Letalität bei dieser Patientengruppe überzeugend reduzieren können. Das sind einmal Glukokortikosteroide (z.B. Dexamethason) und Anti-Interleukin-Antikörper (siehe unten). Beide therapeutischen Ansätze greifen in die überschießende Immunantwort nach einer Infektion mit Sars-Cov-2 ein.

Wie im Teil 1 dieses Upgrades dargestellt wurde, machen es zunehmende Kenntnisse der Pathophysiologie von Covid-19 verständlich, warum in klinischen Studien die Therapie mit antiviralen Wirkstoffen wie z.B. Remdesivir (Freiname) oder der Kombination von Lopinavir und Ritonavir (Freinamen) bei symptomatischen Patienten bisher enttäuschend verlaufen ist.

Bei fast allen schweren Verläufen von Covid-19 stehen die Lungenschäden im Vordergrund. Heute weiß man, dass beim Beginn pulmonaler Symptome die Viruslast schon deutlich abgenommen hat (vergleiche dazu auch Abb. 1 in Fußnote5).

In dieser Abbildung ist dargestellt, dass man theoretisch den Verlauf von Covid-19 in acht Grade bzw. Stadien einteilen kann, wobei die letzten vier Stadien (also Stadium fünf bis acht) als schwer zu bezeichnen sind. Diese acht Stadien können mit der Viruslast und der immunologischen Reaktion korreliert werden.

Daraus ergeben sich auch die medikamentösen Ansätze mit den therapeutischen Zeitfenstern für bestimmte Strategien. Eine antivirale Therapie macht demnach nur in den ersten zwei oder drei Stadien Sinn – also, wenn keine oder nur geringe Symptome bestehen, aber die Viruslast noch hoch ist.

Danach fällt die Viruslast ab und spielt im weiteren pathologischen Geschehen keine Rolle mehr. Das bedeutet aber auch, dass die meisten Patienten, die in dieser Phase antivirale Wirkstoffe (antivirale Wirkstoffe oder monoklonale Antikörper gegen Sars-Cov-2) erhalten, unnötig behandelt werden, denn bei den allermeisten Patienten schreitet Covid-19 nicht über das Stadium drei hinaus fort.

Tocilizumab

In unserem Telepolis-Artikel vom März 20216 wurde schon darüber informiert, dass ein schwerer Verlauf von Covid-19 meist durch eine überschießende Immunreaktion ("Zytokinsturm") gekennzeichnet ist und deshalb auch der Einsatz des gegen den Interleukin-6-Rezeptor gerichteten Antikörpers Tocilizumab (Freiname) erwogen worden ist.

Der monoklonale Antikörper Tocilizumab, auch Interleukin-6-Antagonist genannt, wirkt immunmodulierend, indem er Rezeptoren blockiert, an denen sonst Interleukin-6, ein wichtiger immunstimulierender Faktor, bindet. Dadurch verhindert Tocilizumab die Bindung von IL-6, unterdrückt die überschießende Immunreaktion und mildert so die Entzündungsreaktionen.

Dieser Antikörper war allerdings bisher nur zugelassen für die Behandlung der aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis. Für die Wirksamkeit der Blockade des IL-6-Rezeptors sprachen erste Fallberichte aus China, die nach Gabe von Tocilizumab bei schwerem Verlauf von Covid-19 einen Rückgang des Fiebers sowie eine rasche Besserung der weiteren klinischen Symptome schilderten.

In ihrer Juni-Ausgabe 2021 berichteten die Autoren des Arzneimittelbriefs7 ausführlich über das Ergebnis zweier großer Plattform-Studien über dem Einsatz von Tocilizumab bei schwer kranken Covid-19-Patienten. Es handelt sich um die sogenannte Remap-Cap-Studie8 und die Recovery-Studie9.

Die Autoren des Arzneimittelbriefs kommen zu folgendem Fazit:

"Insgesamt können folgende Rückschlüsse aus den Ergebnissen der beiden genannten klinischen Plattform-Studien zum therapeutischen Stellenwert von Anti-IL6-Rezeptor-Antikörpern bei schwerkranken Patienten mit Covid-19-Infektion gezogen werden:

1. Anti-IL6-Rezeptor-Antikörper können in Kombination mit Glukokortikosteroiden (z. B. Dexamethason) bei Patienten mit Anzeichen einer Hyperinflammation (überschießender Immunreaktion) in den ersten 24 Stunden, vielleicht auch noch in den ersten 48 Stunden nach Verschlechterung der Beatmungssituation (Abfall der Sauerstoff-Sättigung im Blut auf weniger als 92 Prozent oder "High-Flow" Sauerstoff-Therapie bzw. mechanische Beatmung notwendig) die Letalität senken.

2. Patienten mit Anzeichen einer zu Grunde liegenden chronischen oder aktiven bakteriellen Infektion (z.B. erhöhtes Procalcitonin) sollten ausgeschlossen werden.

3. Bei Patienten über 80 Jahre reichen die Daten für eine Bewertung nicht aus.

4. Bei Patienten, die bereits länger als zwei Tage mechanisch beatmet werden müssen, gibt es derzeit keine Evidenz für die Wirksamkeit von Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörpern."

Unter dem Handelsnamen Roactemra ist Tocilizumab Anfang November 2021 als das vierte Medikament gegen Covid-19 in der EU zugelassen worden. Es kann zur Behandlung einer schweren Covid-19-Erkrankung bei Erwachsenen eingesetzt werden.

Janus-Kinase-Inhibitoren

Mit den Hemmern der Janus-Kinasen (JAK) ist ein weiteres antientzündlich wirkendes Prinzip bereits seit Längerem bekannt und zugelassen, beispielsweise in der Rheumatologie, bei chronisch verlaufenden entzündlichen Darmerkrankungen und zur Behandlung einer schweren Psoriasis.10

Deshalb lag es nahe, auch diese Wirkstoffgruppe zur Behandlung von schweren Verläufen von Covid-19 in Studien einzusetzen.

Zur Therapie von Patienten mit Covid-19 mit JAK-Hemmern (Freinamen: Ruxolitinib, Baricitinib) habe es bisher drei Studien teilweise guten klinischen Ergebnissen gegeben, schätzt der Arzneimittelbrief in diesem Artikel ein.

Nun erschien eine größere eins-zu-eins-randomisierte kontrollierte Studie aus Brasilien zur Frage des klinischen Nutzens des JAK-Hemmers Tofacitinib.11 Die Studie wurde von Pfizer unterstützt.

Methodik: Erwachsene Patienten mit Covid-19-Pneumonie der Schweregrade 4 bis 6 wurden 1 zu 1 randomisiert. Es wurde die Schweregrad-Skalierung in 8 Graden verwendet.12

Die eine Gruppe erhielt zweimal täglich Placebo, die andere zweimal täglich 10 mg Tofacitinib. Die Therapie dauerte bis zu 14 Tagen. Der primäre Endpunkt war der Tod oder respiratorisches Versagen bis Tag 28 nach Randomisierung.

Ergebnisse: Es wurden 289 Patienten aus 15 Zentren in Brasilien in die Studie eingeschlossen. Die Patientencharakteristika beider Gruppen waren ausgewogen: medianes Alter 56 Jahre, 35 Prozent Frauen, mediane Zeit von Symptombeginn bis Behandlung rund zehn Tage. Etwa 63 Prozent der Patienten waren im Schweregrad fünf, ca. 24 Prozent im Schweregrad vier und ca. 13 Prozent im Schweregrad sechs.

Die meisten (89,3 Prozent) dieser Patienten erhielten zusätzlich ein Glukokortikosteroid (z. B. Dexamethason). Die kumulative Inzidenz von Tod oder respiratorischem Versagen (Intubation) bis Tag 28 betrug 18,1 Prozent in der Tofacitinib-Gruppe und 29,0 Prozent in der Placebo-Gruppe (Risiko Ratio: 0,63; p = 0,04).

Tod aus allen Gründen trat ein bis zum Tag 28 bei 2,8 Prozent in der Tofacitinib-Gruppe und bei 5,5 Prozent in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio: 0,49). Die proportionale Chance (proportional odds), sich im Schweregrad der Erkrankung zu verschlechtern, war mit Tofacitinib verglichen mit Placebo 0,60 am Tag 14 und 0,54 an Tag 28. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 20 Patienten (14,1 Prozent) in der Tofacitinib-Gruppe und bei 17 (12,0 Prozent) in der Placebo-Gruppe auf.

Im Gegensatz zu Anti-IL6-Antikörpern sind die Janus-Kinase-Inhibitoren offenbar bereits in einem früheren Stadium (Schweregrad 4 bis 6) wirksam.13

Ähnlich wie bei Anti-IL6-Antikörpern fanden sich auch in dieser Studie Hinweise für einen synergistischen Effekt von Glukokortikosteroiden und Janus-Kinase-Inhibitoren.

Im begleitenden Editorial zu dieser Studie wird noch einmal betont, dass für die Therapie mit einem Glukokortikosteroid in Monotherapie in den Schweregrad-Stadien drei und vier kein Überlebensvorteil gefunden wurde.

Das Fazit der Autoren des Arzneimittelbriefs lautet:

Eine brasilianische Studie zeigt, dass besonders die Kombination eines Glukokortikosteroids mit einem Janus-Kinase-Inhibitor (hier Tofacitinib) die Letalität bei hospitalisierten Patienten mit Covid-19-Pneumonie senken kann. Damit ist bisher für drei Wirkstoffgruppen (Glukokortikosteroide, Anti-IL6-Antikörper, JAK-Hemmer) ein Überlebensvorteil in der Therapie hospitalisierter Patienten mit Covid-19-Pneumonie gezeigt worden.