Covid-19: Welche Medikamente können helfen?

Eine kritische Übersicht über die Erfahrungen mit den bisher eingesetzten Arzneimitteln gegen das Coronavirus und die Behandlungsergebnisse - eine ernüchternde Bilanz

In den vergangenen Monaten habe ich in einer Reihe von Artikeln in Telepolis die wissenschaftlichen Daten dargelegt, die dafür sprechen, dass die durch die SARS-CoV-2-Pandemie verursachte Infektionskrankheit Covid-19 um ein Vielfaches gefährlicher ist als die saisonale Grippe:

Viel gefährlicher als die saisonale Grippe und am tödlichsten für ältere Männer

Neue Daten über die Gefährlichkeit von Covid-19

Letalität von Covid-19 fünfmal höher als bei saisonaler Grippe

Neue Erkenntnisse zu Covid-19 und Grippe im Vergleich

Um eine virus-bedingte Infektionskrankheit wie Covid-19 unter Kontrolle zu bringen, gibt es im Prinzip drei Möglichkeiten: den Einsatz von nicht-pharmazeutischen Interventionen wie Kontaktbeschränkungen, Quarantäne und Tracing, das Impfen zur Prävention der Erkrankung ("Würdest Du Dich gegen Corona impfen lassen?", Thesen für eine erfolgreiche Impfkampagne, Corona-Impfungen: Wirksamkeit vorsichtig bewerten, Zulassungen ausweiten, Wie wirksam und sicher sind die neuen Vektor-Impfstoffe?) - und die medikamentöse Therapie.

Mit Letzterer werde ich mich im Folgenden beschäftigen und darlegen, welche Erfahrungen damit gemacht worden sind und was heute darüber an gesichertem Wissen vorliegt.

Wie ist gesichertes Wissen zu erlangen?

Gesichertes Wissen ist das Ergebnis von glaubwürdigen epidemiologischen Studien. Die Glaubwürdigkeit einer Studie hängt neben der Qualität ihrer Durchführung von ihrer wissenschaftlichen Evidenz, das heißt, von ihrer Beweiskraft ab. In Abhängigkeit von der Studienart unterscheidet man eine stufenweise Hierarchie der Beweiskraft.1

Die oberste Evidenzstufe (I a) ist eine systematische Übersicht oder Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Studien, während eine einzelne randomisierte und kontrollierte Studie (RCT) mit der Evidenzstufe I b bewertet wird. Dabei bedeutet "randomisieren", die Probanden einer Studie, in der die mögliche Wirkung eines Arzneimittels untersucht werden soll, nach dem Zufallsprinzip in solche aufzuteilen, die das Verum oder ein Placebo erhalten. Bei beweiskräftigen Studien über die Wirkung von Medikamenten handelt es sich in der Regel um RCTs.

In der medizinischen Erkenntnistheorie hat mit der Einführung der randomisierten, kontrollierten Studie in den vierziger Jahren des letzten Jahrhunderts ein Paradigmenwechsel stattgefunden. Nach der Abkehr von der retrospektiven, individuellen Erfahrung Einzelner als Maßstab für die Wirksamkeit einer Therapie gilt für die Etablierung der Wirksamkeit die RCT derzeit als Goldstandard.

Ausgehend von diesem Goldstandard folgen dann in der Hierarchie der Beweiskraft die Evidenzstufen II bis V, wobei es sich bei der Stufe II um prospektive kontrollierte Kohortenstudien (Beobachtungsstudien), bei der Gruppe III um retrospektive Fall-Kontrollstudien, bei der Gruppe IV um Fallserien und auf der Stufe V um einzelne Fallberichte beziehungsweise Konsensuskonferenzen handelt.2

Ein Grundproblem dieser angewandten epidemiologischen Forschung in unserer kapitalistischen Gesellschaft ist, dass sie sehr aufwendig und sehr teuer ist und deshalb in der Regel nicht von der öffentlichen Hand, sondern von den Pharma-Firmen, die selbst einen direkten Nutzen daraus ziehen, finanziert wird.

Das hat vielfältige problematische Auswirkungen, auch auf den Forschungsgegenstand- zum Beispiel, ob eher in die Impf-Forschung zur Prävention oder in die Erforschung von Arzneimittel zur Behandlung investiert wird- und auf die Interpretation der Ergebnisse. Deshalb sind unabhängige und qualifizierte Beobachter der Szene wie die pharma-kritische wissenschaftliche Monatszeitschrift Der Arzneimittelbrief wertvoll und unabdingbar.

Bei der nachfolgenden Darstellung der Wirksamkeit und Sicherheit von einzelnen Arzneistoffen bei der Behandlung von Covid-19 werde ich mich vor allem auf Artikel stützen, die zu diesem Thema im Arzneimittelbrief seit Beginn der Sars-CoV-2-Pandemie bis 2/2021 zu finden sind, aber auch auf eine aktuelle Veröffentlichung der Fachgruppe COVRIIN am Robert-Koch-Institut, die in einer ersten Fassung im November 2020 im Deutschen Ärzteblatt erschienen ist.

Einsatz von Arzneimitteln abhängig vom Schweregrad der Erkrankung

Zunächst einmal sei festgestellt, dass der Einsatz von Arzneimitteln zur ärztlichen Behandlung einer Krankheit, und das gilt auch für Covid-19, abhängig ist von deren Schweregrad, wobei der Grundsatz "nihil nocere" (keinen Schaden zufügen) immer beachtet werden muss.

So empfiehlt es sich, auch bei Covid-19 von einer Dreiteilung des Schweregrads einer Erkrankung auszugehen: Man kann nach der Diagnosestellung zwischen einem asymptomatischen oder wenig symptomatischen, leichten Verlauf der Erkrankung, der ambulant behandelt werden kann, einem moderaten, mittelschweren Verlauf, der zur Krankenhaus-Einweisung führt und einem schweren Verlauf, der eine Behandlung auf einer Intensivstation erforderlich macht, unterscheiden.3

Da Covid-19 in circa 80 Prozent der Fälle asymptomatisch beziehungsweise nur gering symptomatisch verläuft, kommt der eventuelle Einsatz von spezifisch-wirkenden Arzneistoffen nur bei Patienten mit einem mittelschweren oder schweren Krankheitsverlauf in Frage.

Dabei handelt es sich um etwa 20 Prozent der durch den PCR-Test bestätigten Infektionen. Für entlassene Covid-19-Patienten (ohne stattgehabte thromboembolische Komplikationen) mit einer Long-Covid-Erkrankung gibt es noch keine Empfehlungen.

Weiterhin kann man zwischen Arzneimitteln mit nachgewiesenem Nutzen und solchen ohne nachgewiesenen Nutzen bei der Behandlung von Covid-19 unterscheiden.

Arzneimittel mit nachgewiesenem Nutzen bei Covid-19

Remdesivir

Das erste Medikament, das hier genannt werden muss, weil es im Juni 2020 von der Europäischen Arzneimittelagentur als Erstes eine bedingte Zulassung erhalten hat, ist Remdesivir. Es handelt es sich um einen antiviralen Arzneistoff, der ursprünglich zur Behandlung der Ebola entwickelt wurde.

Laut Einschätzung der Fachgruppe COVRIIN wurde als Indikation für Remdesivir der Einsatz in der Frühphase der Erkrankung bei hoher Virusreplikation gesehen. In Europa wurde er zugelassen für die Behandlung von Patienten mit einer Covid-19-Pneumonie mit Sauerstoff-Substitution (Low-Flow, High-Flow oder nicht-invasive Beatmung).

Aufgrund der Datenlage in den Studien wurde eine Verkürzung der Krankheitsdauer um 33 Prozent, jedoch ohne Einfluss auf die Hospitalisierungsdauer oder die Mortalität nach 28 Tagen festgestellt.

Eine möglichst frühzeitige Indikationsstellung bei Pneumonie mit Sauerstoff-Pflichtigkeit, optimal 5 bis 7 Tage nach Symptombeginn, wurde empfohlen, danach nur bei ausgewählten Fällen. Keine Empfehlung erfolgte für den Einsatz bei Patienten ohne Sauerstoffbedarf, in der späteren Erkrankungsphase sowie bei Patienten mit mechanischer Beatmung.

Inzwischen ist das Ergebnis der SOLIDARITY-Studie der WHO vorgelegt worden.4 Diese zeigte jedoch keinen überzeugenden Nutzen von Remdesivir bei Covid-19. Bei den untersuchten und klinisch relevanten primären beziehungsweisen sekundären Endpunkten (Mortalität, Beginn der mechanischen Beatmung, Dauer der Hospitalisierung) zeigte sich in dieser Studie kein Vorteil einer antiviralen Behandlung mit diesem Medikament.

Der Arzneimittelbrief schließt sich deshalb der WHO-Empfehlung an und sieht derzeit keine Indikation für Remdesivir bei der Behandlung von Patienten mit Covid-19. Remdesivir sollte, wenn überhaupt, nur noch im Rahmen klinischer Studien untersucht werden.

Die kurze Empfehlung einiger deutscher medizinischer Fachgesellschaften zum "sachgerechten Einsatz von Remdesivir bei Covid-19" müsse angesichts der Ergebnisse der WHO-Studie überdacht und geändert werden, meint der Autor des Arzneimittelbriefs.

Dexamethason

Das zweite Medikament, dass in dieser Gruppe genannt werden muss, ist Dexamethason, ein lange bekanntes antientzündlich-wirkendes Glukokortikosteroid. Die Indikation für den Einsatz dieses Arzneimittels besteht im Krankheitsverlauf ab Sauerstoff-Pflichtigkeit und einer Krankheitsdauer von mehr als 7 Tagen.

Die Datenlage besagt, dass eine Reduktion der 28-Tage-Mortalität festzustellen ist. Der stärkste Benefit ergab sich bei Patienten mit invasiver Beatmung und bei Therapiebeginn von mehr als 7 Tage nach Symptombeginn. Weniger ausgeprägt war die Senkung der Mortalität bei nicht-invasiver Beatmungstherapie oder Sauerstoff-Behandlung und ein eventuell negativer Effekt wurde bei Patienten ohne Sauerstoff-Gabe festgestellt.

Zur Bewertung wird gesagt, dass Dexamethason indiziert ist bei jeder Form der Sauerstoffgabe (auch High-flow-Therapie, nichtinvasive und invasive Beatmung) und einer Krankheitsdauer von mehr als 7 Tage. Ein früherer Einsatz bringt wahrscheinlich keinen Vorteil und könnte sogar nachteilig sein.

Seitdem erkannt wurde, dass die schweren Verläufe von Covid-19 mehr durch Immunreaktionen als durch das Virus direkt bestimmt werden, sind mehrere Studien zur Wirksamkeit von Glukokortikosteroiden bei schwerem Verlauf dieser Infektion initiiert worden. Im Oktoberheft des Arzneimittelbriefs wird eine prospektive Metaanalyse der WHO über diese Studien vorgestellt.5

Sie ergibt zum ersten Mal eine klare Indikation für diese Wirkstoffgruppe bei schwerkranken Patienten mit Covid-19. Glukokortikosteroide, systemisch gegeben, senken die Mortalität bei beatmeten Patienten deutlich gegenüber der Standardtherapie und vermindern die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung.

Antikoagulantien (Heparin u. a.)

Schon früh in der SARS-CoV-2-Pandemie wurde beobachtet, dass es bei schweren Verläufen von Covid-19 häufiger als bei Infektionen durch andere virale oder bakterielle Erreger zu arteriellen und venösen Mikro- und Makrothrombosen kommt. Diese können schwerwiegende und potenziell fatale Komplikationen nach sich ziehen, wie zum Beispiel Lungenembolien, koronare und zerebrovaskuläre Ischämien, das heißt Herzinfarkt oder Schlaganfall, sowie andere Organschäden.

Ursächlich für diese "COVID-19-assoziierte Koagulopathie" dürften entzündlich-bedingte Gefäßschäden sein durch eine direkte, ACE-2-Rezeptor-vermittelte Endothelinfektion im Rahmen einer SARS-CoV-2-Virämie sowie durch proinflammatorische Zytokine ("Zytokinsturm"). Dazu kommen, wie bei anderen schweren Infektionen, die Aktivierung der plasmatischen Gerinnung und Thrombozytenaggregation im Rahmen der systemischen Entzündungsreaktionen sowie prothrombotische Effekte von Immobilisierung, mechanischer Beatmung und zentralvenösen Kathetern.

Laut dem Artikel im Arzneimittelbrief6 ist die Evidenz über die Häufigkeit von Thrombosen aber begrenzt, denn es mangelt an exakten und vergleichbaren Daten aus großen Studien. Deshalb bleibt die genaue Einschätzung des Stellenwerts von Antikoagulation in der Covid-19-Therapie vorerst unsicher.

Bei intensivpflichtigen Covid-19-Patienten ist eine höher dosierte Antikoagulation, wie sie seit Mitte 2020 in vielen Zentren routinemäßig praktiziert wird, aktuellen vorläufigen Studiendaten zufolge möglicherweise mit einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis verbunden, während mäßig schwer erkrankte (nicht intensivpflichtige) hospitalisierte Covid-19-Patienten profitieren dürften.

Viele Fragen sind jedoch noch offen, und die endgültigen Ergebnisse mehrerer laufender RCTs bleiben abzuwarten. Deshalb können derzeit keine generellen Empfehlungen für eine Antikoagulation bei leicht erkrankten (ambulanten) Covid-19-Patienten und bei entlassenen Patienten nach einer Covid-19-Erkrankung gegeben werden. Definitiv keine Indikation für eine Antikoagulation haben asymptomatische SARS-CoV-2-positiv getestete Personen.

Im Unterschied zum Arzneimittelbrief sprechen sich die Autoren von COVRIIN für eine großzügige Indikationsstellung bei einer prophylaktischen Antikoagulation bei allen Patienten mit gesicherter Covid-19-Infektion aus, insbesondere bei ambulanten/stationären Patienten mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko.

Ein erhöhtes Thromboembolie-Risiko wird angenommen, wenn klassische Risikofaktoren wie eine längere Immobilisierung, eine aktive Krebserkrankung, eine stattgehabte Thrombose oder Embolie, die Gefahr einer Dehydratation, eine Adipositas oder eine hohe entzündliche Aktivität vorliegen.

Eine therapeutische Antikoagulation wird zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung bei Nachweis einer Lungenembolie oder einer tiefen Thrombose empfohlen, aber auch bei beatmeten Intensiv-Patienten könne diese laut COVRIIN zur Verhinderung der Ausbildung von Mikrothromben erwogen werden.

Antikörpertherapie

Für eine Antikörpertherapie mit monoklonalen Antikörpern, bei der es sich um eine vielversprechende Therapieoption in der frühen (viralen) Phase von Covid-19 handelt, gibt es bisher keine Zulassung zur Behandlung in der EU. Der Einsatz ist insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf als individueller Heilversuch denkbar, auch bei prolongierter Virusausscheidung und bei Patienten mit komplexen Immundefekten.

Aus einem Studienbericht in der Januar-Ausgabe des Arzneimittelbriefs ergibt sich jedoch, dass die bisherigen Daten sehr widersprüchlich sind.7

Zur Behandlung von mit SARS-CoV-2-infizierten Patienten wurden gezielt Antikörper gegen das Virus entwickelt. Einer von ihnen, LY-CoV555, entspricht dem Muster von Antikörpern eines Patienten, der Covid-19 überlebte. Er bindet mit hoher Affinität an ein Epitop des Rezeptorbereichs und blockiert die Bindung des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 an den ACE-2-Rezeptor der Zellen.

In einer Phase-II-Studie war der Einsatz dieses Antikörpers im Vergleich zu Plazebo mit einer schnelleren Abnahme der Viruslast und einer klinischen Besserung (zum Beispiel weniger Aufnahmen ins Krankenhaus erforderlich) bei ambulant behandelten Patienten assoziiert. Deshalb wurde nun untersucht, ob er auch von klinischem Nutzen bei Patienten sein könnte, die bereits stationär therapiert werden.

Die jetzt im Januar vorgestellte große internationale RCT ergab nun, dass dieser neutralisierende monoklonale Antikörper klinisch keinen positiven Effekt bei moderat an Covid-19 erkrankten Patienten, die im Krankenhaus behandelt werden mussten, zeigte.

Rekonvaleszentenplasma

Auch für Rekonvaleszentenplasma (RKP) gibt es zwar Hinweise auf eine mögliche schnellere klinische Verbesserung und geringere Progression von Covid-19 bei Behandlung von Patienten in der Frühphase der Erkrankung mit einem relevanten Risiko für einen schweren Verlauf, aber auch bisher, wie bei den monoklonalen Antikörpern, keine Zulassung.

In einer großen offenen, multizentrischen und randomisierten Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem Verlauf der SARS-CoV-2-Infektion keine klinische Besserung durch die Gabe von Rekonvaleszentenplasma. Jedoch wurde die Virus-PCR schneller negativ.8

Dieses Ergebnis lässt in der Zusammenschau mit Obduktionsbefunden vermuten, dass die schweren Verlaufsformen von Covid-19 nicht mehr durch das Virus selbst, sondern durch immunologische Reaktionen auf die Infektion ("Zytokinsturm") oder Thrombosen beziehungsweise Lungenembolien bestimmt werden. Möglicherweise sind in dieser Situation immunmodulatorische Ansätze therapeutisch wirksamer als antivirale, meint der Autor des Arzneimittelbriefs.

Tocilizumab

Da einige Patienten infolge ihrer schweren Erkrankung mit einer überschießenden Immunantwort ("Zytokinsturm") reagieren, ist auch der Einsatz des gegen den Interleukin-6-Rezeptor gerichteten Antikörpers Tocilizumab erwogen worden.9 Bisher ist aber keine Zulassung für Covid-19 erfolgt.

Dieser Antikörper ist allerdings bisher nur zugelassen für die Behandlung der aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis. Für die Wirksamkeit der Blockade des IL-6-Rezeptors sprechen erste Fallberichte aus China, die nach Gabe von Tocilizumab bei schwerem Verlauf von Covid-19 über einen Rückgang des Fiebers sowie rasche Besserung der weiteren klinischen Symptome berichten.

Die Firma Roche als Inhaber der Zulassung dieses Medikaments hat bereits eine Phase-III-Studie bei Patienten mit Covid-19 und ARDS (Akutes Respiratory-Distress-Syndrom) begonnen. Dieser Ansatz wird auch von den amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörden unterstützt.

Möglicherweise wäre aber ein Beginn bei einem früheren Krankheitsstadium mit Tocilizumab sinnvoll, um bereits bei einem Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut unter 94 Prozent das Auftreten eines lebensbedrohlichen Zytokinsturms zu verhindern, noch bevor sich ein ARDS entwickelt hat, meint der Autor des oben genannten Artikels im Arzneimittelbrief.

In ihrer jüngsten Stellungnahme hat die Fachgruppe COVRIIN die Hoffnungen auf Tocilizumab und einen zweiten Interleukin-6-Antagonisten (Sarilumab) jedoch gedämpft und auf divergente Studienergebnisse hingewiesen.