Ritter des Konnektoms

Zu Besuch beim Computational Neuroscience Lab in Princeton

Eine der wesentlichen wissenschaftlichen Herausforderungen des 21. Jahrhunderts ist die Enträtselung der Architektur und Funktionsweise des menschlichen Gehirns. Als Vorstufe dafür soll dieses Organ in immer feineren Auflösungen kartiert werden, bis alle Verbindungen zwischen einzelnen Neuronen erfasst worden sind. Das resultierende "Konnektom" soll Aufschluss über das "Ich" geben.

Sebastian Seung hat sich Großes vorgenommen. Mit seiner Eyewire-Initiative hat er Tausende von "citizen scientists" aus der ganzen Welt eingeladen, die neuronalen Verbindungen in der menschlichen Netzhaut semiautomatisch zu kartieren. Die Retina kann man als sensorischen Präprozessor des Gehirns auffassen. Ihre Entzifferung kann Erfahrungen und Hinweise für das ultimative Projekt liefern: die Kartierung des Kortex und weiterer Strukturen im Gehirn. Die Eyewire-Software arbeitet halbautomatisch.

Aufnahmen von sukzessiven Netzhautschichten werden im Computer angezeigt: Aufgabe des Benutzers ist es, die einzelnen Neuronen zu identifizieren, zu färben und ihren Fortsätzen durch die verschiedenen Aufnahmeschichten zu folgen. Der Computer kann eine solche Aufgabe ohne menschliche Hilfe nicht lösen.

Um die Benutzer für diese Aufgabe zu motivieren, erfolgt das Ganze als Computerspiel. Für das gelungene Aufspüren von Neuronen werden Punkte vergeben. Die Spieler wettfeiern um die Ehre, innerhalb der Daten Neuronen und ihre Verbindungen entdeckt zu haben. Statt Aliens per Computer zu vernichten, sind sie Ritter auf der Suche des Konnektoms.

Das Konnektom

Im Jahr 1906, d.h. vor knapp über einem Jahrhundert, wurde Camillo Golgi und Santiago Ramon y Cajal der Nobelpreis für ihre Aufnahmetechnik zur Visualisierung von einzelnen Neuronen im Gehirn vergeben. Bis dahin war es nicht klar, wie die Zellen im Gehirn kommunizieren, ob durch Nähe (wie Ramon y Cajal dachte) oder durch Kontinuität (wie Golgi annahm). Die von Golgi favorisierte "Synzytium-Theorie" postulierte, dass die Gehirnzellen in einer Gewebemasse fusionieren. Man kann sich damit den Informationsaustausch als Fluss von chemischen Botenstoffen in einem Netzwerk vorstellen.

Bei der Neuronentheorie von Ramon y Cajal dagegen war unklar, wie die Neuronen, deren Membranen sie voneinander isolierten, dennoch Informationen an den Kontaktstellen austauschen können. Beide Wissenschaftler haben daher den Nobelpreis nicht wegen der dynamischen Deutung des am Mikroskop Gesehenen erhalten, sondern weil sie uns überhaupt statischen Einblick in die Strukturen des Gehirns gegeben haben.

Das war der Stand der Forschung vor gerade einhundert Jahren. Wie weit sind wir seitdem gekommen! Wir können heute Neuronen mit dem Elektronenmikroskop aufnehmen. Wir wissen bereits, dass Neuronen Informationen elektrisch und chemisch übertragen. Wir können in FMRI-Geräten die Aktivierung von Gehirnarealen verfolgen und sogar der weltbewegenden Frage nachgehen, wo es im Gehirn von Probanden aufleuchtet, wenn sie die Bilder von Hollywood-Schauspielern betrachten.

Aber wie wenig Fortschritt haben wir dennoch erst beim Verständnis des Gehirns gemacht! Mit seiner enormen Anzahl von Neuronen und Übermilliarden von Verbindungen ist dieses Organ vielleicht das komplexeste biologische Gebilde, das die Forschung bis jetzt zu verstehen versucht hat. Einige Neurobiologen sind bottom-up vorgegangen: die Maschinerie der einzelnen Neuronen wird in immer feinerem Detail beschrieben. Wir wissen, was in einem Neuron innerlich vorgeht, welche Botenstoffe verwendet und wie sie ausgetauscht werden. Die Übertragung von Impulsen über synaptische Spalten ist identifiziert worden und der Einfluss von Neuromodulatoren wird experimentell getestet.

Andere Neurowissenschaftler und sogar Philosophen arbeiten top-down. Sie betrachten das Gehirn und seine Modularisierung, um Neuropathien wie Autismus oder Schizophrenie zu verstehen und sogar dem Sitz des "Ichs" auf die Spur zu kommen. Die Erwartung wäre, dass beide Strömungen, die Bottom-uppers und die Top-downers, sich irgendwann in der Mitte treffen, sodass wir noch in diesem Jahrhundert über ein gutes Modell des Gehirns verfügen könnten.

Als Teil dieses ehrgeizigen Programms wurde die Identifizierung der Gehirnverbindungen in Angriff genommen, und wiederum schreitet man von oben bzw. von unten zum Ziel. Gewünscht wäre eine vollständige Beschreibung aller neuronalen Verbindungen im Gehirn (das sogenannte Konnektom), in der man jedes Neuron sowie dessen individuelle Verbindungen über Synapsen zu anderen Neuronen auftragen würde. Das Ansinnen ist nicht völlig vermessen, wie man zunächst denken könnte.

Für kleine Organismen ist das Konnektom bereits ermittelt worden, z.B. für den Fadenwurm Caenorhabditis elegans, dessen 302 Neuronen einzeln benannt worden sind. Der "Atlas" der Verbindungen all dieser Neuronen liegt seit 1986 vor, und jedes Jahr wird neues Wissen rund um dieses Konnektom angesammelt.1 C. elegans ist als Modelltier gewissermaßen die Drosophila der Konnektom-Forschung. Wenn es gelingen würde, sämtliche Aspekte des Verhaltens dieses Wurms mit Hilfe seines Konnektoms zu verstehen, könnten wir sagen, wir haben dieses kleine Nervensystem endlich verstanden.

Man kann das Konnektom mikroskopisch entschlüsseln wie bei C. elegans oder man kann zuerst die groben funktionalen Verbindungen zwischen Gehirnarealen untersuchen. Das ist, was die Diffusions-Bildgebung erreicht hat. Mit Magnetresonanztomographie wird die Diffusion von Molekülen im Gehirn, vor allem Wasser, verfolgt, und der Computer stellt eine Karte der Diffusionsbahnen auf, die mit den "Informationsautobahnen" im Gehirn sehr gut übereinstimmen.

Damit erhält man Bilder wie das in Abb. 2, welche den Verlauf von Nervenfasern auf der makroskopischen Ebene darstellen. So lässt sich studieren, welche Gehirnareale untereinander vernetzt sind und wie die Verbindungen verlaufen. Das sind die zwei Extreme der Forschung: Abb.1, die eine komplette Karte eines Nervensystems anbietet, und Abb. 2, die eine eher funktionelle grobe Darstellung der Vernetzung eines Gehirns zeigt.

Gamification

Ich hatte bei einem Forschungsaufenthalt an der Universität Princeton die Gelegenheit, Sebastian Seung und seine Mitarbeiter kennenzulernen. Langfristig haben sie sich vorgenommen, ein vollständiges Konnektom des menschlichen Gehirns zu erstellen. In seinem Buch Connectome unterstreicht Seung die Bedeutung eines solchen Vorhabens, da ein echtes Verständnis des Gehirns auf der rein makroskopischen Ebene nicht vollständig zu erreichen ist. Er will sämtliche neuronalen Verbindungen im Gehirn erfassen. So wie wir im Genom die "Buchstaben" aller Gene haben, soll im Konnektom die Beschreibung des Gehirn-Netzwerkes vorliegen.

Jedoch sind Visionäre wie Seung auch Realisten. Er weiß, dass ein solches Projekt nicht von heute auf morgen zu realisieren ist. Deswegen versucht seine Gruppe, zuerst etwas Kleineres zu kartieren, in diesem Fall ein Stück Netzhaut, um im Laufe der Zeit die Technologie für das größere Vorhaben zu entwickeln, zu testen und zu verbessern. Aber auch dafür sind Computer noch nicht intelligent genug und können die neuronalen dreidimensionalen Formen aus den mikroskopischen Aufnahmen nicht alleine finden. Der Mensch muss helfen und an dieser Stelle setzt Seung auf Computerspiele.

Seit den bahnbrechenden Untersuchungen von Luis von Ahn über den Einsatz von Computerspielen bei der Erledigung von kognitiven Aufgaben, redet man über "gamification", wenn es darum geht, ernste und wichtige Probleme mithilfe von Computerspielen zu lösen. Da Menschen überall auf der Welt täglich so viele Stunden mit Computerspielen verbringen, wäre es nicht ideal, wenn man die Arbeit mit dem Spielen verbinden könnte? So sind im Laufe der Zeit Computerspiele entstanden, bei denen Menschen bei der Klassifizierung von Bildern bzw. bei der Ermittlung der 3D-Struktur von Proteinen um Spielpunkte kämpfen. Einige solcher Systeme sind sehr erfolgreich geworden, außerdem verlangen die Spieler für ihren Einsatz kein Geld. Sie sind einfach stolz darauf, etwas zur Forschung beigetragen zu haben.

Das Spiel, welches Seung und Mitstreiter ins Internet gestellt haben, heißt "Eyewire", d.h. Verkabelung des Auges. Abb. 3 zeigt einen Screenshot meines Computers bei einem Spiel an einem Sonntag. Mehr als 180 Spieler weltweit haben an dem Tag virtuell neben mir ähnliche Aufgaben gelöst. Rechts in Abb. 3 sind die mikroskopischen Aufnahmen der Netzhautschichten zu sehen: Es ist ein Stapel von Bildern der verschiedenen Ebenen entlang einer Richtung im Raum. Der Spieler muss sich ein Gebiet aussuchen und mit dem Pinsel färben (blau in dem Beispiel).

Der Computer verfolgt die gefärbte "Insel" über mehrere Schichten und zeigt links das resultierende 3D-Gebilde. Der Spieler muss dann diese Form erweitern und verfeinern bzw. ablehnen, wenn sie kein Neuron, sondern einen Raum zwischen Neuronen darstellt. Je mehr Voxel ein Spieler von einem Neuron ausmachen kann, desto mehr Punkte erhält er oder sie. Fehler werden bei der Punktgebung abgezogen (sie werden durch den Vergleich mit anderen Spielern entdeckt). Und da, wie Seung sagt, dies Amerika sei, kriegen die Spieler auch Punkte für ihren freiwilligen Einsatz, d.h. für die Zeit, die sie am Computer verbringen.

Die Spieler von Eyewire können sich aussuchen, bei welchem Würfel sie mitspielen wollen. Der Würfel kann gedreht und skaliert, es kann in den Schichten geblättert werden, usw. Das größte Problem scheint z.Zt. zu sein, das Spiel fesselnd für die Spieler zu machen. Bei der Diskussion über Eyewire, bei der ich anwesend sein durfte, drehte sich die Konversation um das Punktesystem. Wie belohnt man Spieler auf gerechte Weise und wie verhindert man, dass Bots mehr Punkte als Menschen erzielen?

Man würde denken, eine solch seriöse Anwendung von Spielen interessiere Hacker nicht, aber die ersten Bots sind bereits erschienen und bringen natürlich die Ergebnisse der menschlichen Spieler durcheinander. Durch wildes Durchprobieren von Tausenden von Färbungen kann ein Bot ab und zu einen Treffer erzielen, und da sogar bloßes Versuchen Punkte einbringt, sind bereits Bots dabei, die im Spiel mitmischen. Dem wird in einem neuen Punktesystem Rechnung getragen und die Botabwehr wird durch andere Mittel zusätzlich erhöht. Das hatten sich die Erfinder von Gamification wahrscheinlich nicht vorgestellt, dass das größere Vergnügen und die Herausforderung für manche Spieler im Schummeln liegen würde!

Du bist dein Konnektom

Kommen wir nun zur wichtigsten Aussage im Buch von Sebastian Seung: "you are your connectome". Abb. 5 zeigt die Titelseite des Buches. Es ist fantastisch gelungen: Man sieht Seung, aber sein Gesicht wird nur abstrakt mit Hilfe eines kleinen Konnektoms angedeutet. Es ist beachtlich, dass Golgi und Ramon y Cajal sich noch vor hundert Jahren über die Natur der Neuronen gestritten haben, während wir heute bereits an der Simulation von umfangreichen neuronalen Systemen arbeiten und dass sogar ernsthaft erwägt wird, das gesamte Konnektom von Lebewesen wie der Fliege, der Honigbiene und sogar des Menschen zu erstellen. Es ist ein Jahrhundertprojekt und viel Wasser wird noch durch die Mühlen der Wissenschaft fließen, bis ein solches Unterfangen gelingen kann.

Allerdings habe ich Probleme mit der Aussage, ich sei mein Konnektom. Gewiss ist das Buch von Seung eine populärwissenschaftliche Darstellung der modernen Konnektomforschung, und sicherlich ist der Satz eine Vereinfachung. Dennoch ist es so, dass die Kenntnis über die Verlegung der gesamten neuronalen Verbindungen uns noch nicht alles über das Gehirn verraten wird. Dasselbe Konnektom kann sogar unterschiedliche Persönlichkeiten hervorbringen. Man denke nur an Drogen, die die Signalausbreitung im Gehirn beeinflussen. Drogen wirken wie "Neuromodulatoren",2 d.h. sie verändern die Dynamik der neuronalen Verbindungen, aber nicht die Verbindungen selbst. Deswegen ist ein Trinker, wenn er wieder nüchtern ist, nicht dieselbe Person wie vorher.

Sogar im Fall von C. elegans sind wir weit davon entfernt, dieses Modelltier in seinem Verhalten voll verstehen zu können.3 Die Forscher haben aber z.B. entdeckt, dass das Konnektom nur eine Einbettung für sehr verschiedene aktive Netzwerke bietet. Je nachdem, wie die individuellen Neuronen "schwingen", lassen sich unterschiedliche Netzwerke aktivieren, die unterschiedliche Verhaltensmuster erzeugen.4 Es ist, als ob ich einen Computer, mit hundert verschiedenen Schaltkreisen entwerfen und das Kunststück fertig bringen würde, alle 100 Schaltkreise übereinander zu legen. Oder als ob ich die Straßen von Manhattan, Kopenhagen und Tokio in einer einzigen Straßenkarte unterbringen würde. Jedoch wüssten die Kartenbenutzer, welche Straßen zu welchem Verbund gehören.

Neuronale Dynamik spielt deswegen eine große Rolle und diese wird nicht allein durch das Konnektom erfasst. Man hat beispielsweise Schwierigkeiten, allein aus dem Konnektom zu entscheiden, welche Verbindungen exzitatorisch und welche inhibitorisch wirken. Man könnte auch denken, die verbundenen Neuronen sind alle gut klassifiziert und verstanden - deswegen bräuchte man nur die Leitungen zu kennen und die Art der beteiligten Knoten, um das Ganze am Computer zu simulieren. Diese Erwartung ist problematisch. Bereits bei C. elegans findet man bei 302 Neuronen hundert verschiedene Neuronenklassen. Je tiefer die Forscher in die Neuronen blicken, je intensiver sie ihre Zellmaschinerie und Funktionsweise studieren, desto mehr erscheint jedes Neuron als etwas Eigentümliches, fast wie ein Unikat.

Meine Vermutung ist deswegen, dass, gegeben dieselbe Art von Neuronen zu Beginn, unterschiedliche Verbindungen zur Umgebung sie letztendlich voneinander divergieren lassen. Sogar Gene schalten sich unterschiedlich ein und aus, je nach Umgebungsbedingungen (was man heute Epigenetik nennt), und es wäre anzunehmen, dass selbst die Entwicklung von reifen Neuronen dieser Kontextabhängigkeit unterliegt (von Stammzellen nicht zu sprechen). Hat man nur das Konnektom im Computer, selbst wenn es vollständig ist, lässt sich wahrscheinlich noch kein Organismus simulieren, solange nicht die Dynamik der Neuronen bekannt ist. Anders gesagt, ich befürchte, dass dann, wenn das Konnektom einmal vorliegt (in der zweiten Hälfte des 21. Jahrhunderts), die eigentliche Arbeit mit der Ermittlung der dynamischen Unterschiede zwischen den vernetzten Neuronen und dem Entflechten der überlagerten dynamischen Schaltungen erst beginnen wird.

Ich habe Sebastian Seung mit diesen Zweifeln konfrontiert, aber er bleibt unerschrocken. Unterschiedliche Konnektome führen zu unterschiedlichen Persönlichkeiten, das ist klar, sagt er. Und obwohl die Aussage "you are your connectome" etwas verkürzt die Idee des Vorhabens wiedergibt, muss man am Anfang diesen Weg beschreiten. Man wird irgendwann das anscheinend Unmögliche anstreben können: sämtliche Verbindungen im menschlichen Gehirn zu registrieren.

Nach meinem Besuch bei den Mitstreitern von Sebastian denke ich, er hat Recht. Von einem Physiker des Plasma Lab in Princeton habe ich ein Zitat des Dichters Robert Browning gehört, das sehr gut zur Konnektom-Forschung passt:

Ah, but a man's reach should exceed his grasp, Or what's a heaven for?

Anders gesagt, den Himmel kann man stürmen, das Gehirn auch.

Ich bedanke mich bei Mu Shang, Nico Kemnitz und Ignacio Tartavull für die freundliche Einladung zum Neuroscience Lab im Dezember 2014.